Диагностика редких аутовоспалительных синдромов (дефицит мевалонат-киназы (MVK), TRAPS-синдром)

Описание

Синонимы (rus): Ген MVK, мутация в гене MVK, синдром гипериммуноглобулинемии D, мевалоновая ацидурия, ген TNFRSF1A, мутация в гене TNFRSF1A, TNF-рецептор-ассоциированный синдром

Синонимы (eng): MVK, MVK mutation, hyperimmunoglobulinemia D-syndrome, HIDS, mevalonic aciduria, MVA, TNFRSF1A, TNFRSF1A mutation, TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS

Биоматериал: Венозная кровь

Показатель(и): Мутации в генах MVK и TNFRSF1A

Метод(и): Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Тип контейнера и особенности преаналитики: Пробирка для гематологических исследований с EDTA, 2 мл (фиолетовая крышечка)

На данный момент изучено около 25 генов, мутации в которых могут служить причиной развития аутовоспалительных заболеваний. Наиболее распространенным типом аутовоспалительных заболеваний является Средиземноморская лихорадка (ген MEFV). Следующими по распространенности аутовоспалительными заболеваниями являются состояния, ассоциированные с мутациями в генах TNFRSF1A и MVK: TNF-рецептор-ассоциированный синдром (TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS) и синдром гипериммуноглобулинемии D (Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome, HIDS). Ген TNFRSF1A, находящийся на коротком плече 12 хромосомы (12p13.31), кодирует мембранный белок, являющийся рецептором фактора некроза опухоли α 1 типа (TNFR1). Связывание TNFα и его рецептора приводит к активации рецептора, что играет роль в клеточной выживаемости, апоптозе и воспалении. Миссенс-мутации в гене, которых обнаружено более 60, преимущественно приводят к заменам аминокислот - в основном эти изменения характерны для экстрацеллюлярной части рецептора. Рецептор с неадекватной третичной структурой утрачивает способность занимать свое место на мембране, в связи с чем образует скопления в цитоплазме макрофагов, которые способны запускать альтернативные пути воспаления, избыточно активировать MAP-киназы и стимулировать синтез провоспалительных цитокинов, что обуславливает гиперреактивный иммунный ответ. Тип наследования – аутосомно-доминантный. Ген MVK, расположенный на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.11), кодирует мевалонат-киназу, фермент, конвертирующий мевалоновую кислоту в мевалонат-5-фосфат, что является реакцией, необходимой для продукции холестерола. Холестерол далее используется для продукции стероидных гормонов и желчных кислот. Всего обнаружено около 80 мутаций в гене MVK. Существует 2 типа недостаточности мевалонат-киназы: более легкая HIDS в случае сохранности от 1% до 20% активности фермента и более тяжелая мевалоновая ацидурия (mevalonic aciduria, MVA) с сохранностью менее 1% функции. Большинство существующих мутаций ведет к замене одной аминокислоты, что приводит к изменению трехмерной структуры и снижению функции энзима. У 80% с HIDS наблюдается замена валина на изолейцин в позиции 337 (Val337Ile). Дефицит мевалонат-киназы, предположительно, ведет к нарушению изопренилирования в посттрансляционном периоде для ряда белков, что влияет на апоптоз лимфоцитов и регуляцию воспаления. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется только в случае гомозиготного дефекта или компаудных мутаций.

Когда назначается

Дифференциальная диагностика периодических лихорадок.

Подготовка к анализу

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется забор крови не ранее чем через 4 часа после последнего приема пищи.Не курить в течение 30 минут до исследования.

Интерпретация

При обнаружении дефекта при молекулярно-генетическом исследовании генов TNFRSF1A и MVK соответствующий диагноз может быть подтвержден с высокой вероятностью. Исследование может использоваться в том числе для дифференциальной диагностики аутовоспалительных заболеваний. Однако следует помнить, что некоторые мутации являются низкопенентрантными, в связи с чем наличие мутации не всегда будет проявляться развитием заболевания, поэтому диагностическая значимость их обнаружения высока лишь при наличии клинической картины.

Список литературы

  1. Салугина СО, Каменец ЕА, Федоров ЕС и др. Результаты молекулярно-генетического скрининга мутаций генов NLRP3, TNFRSF1A, MVK у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом. Современная ревматология. 2017;11(3):33–43.
  2. Buhaescu I, Izzedine H. Mevalonate pathway: a review of clinical and therapeutical implications. Clin Biochem. 2007 Jun;40(9-10):575-84. Epub 2007 Mar 31. Review.
  3. Anna Simon, Heiyoung Park, Ravikanth Maddipati, Adrian A. Lobito, Ariel C. Bulua, Adrianna J. Jackson, Jae Jin Chae, Rachel Ettinger, Heleen D. de Koning, Anthony C. Cruz, Daniel L. Kastner, Hirsh Komarow, Richard M. Siegel. Concerted action of wild-type and mutant TNF receptors enhances inflammation in TNF receptor 1-associated periodic fever syndrome
  4. Masson C, Simon V, Hoppé E, Insalaco P, Cissé I, Audran M. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): definition, semiology, prognosis, pathogenesis, treatment, and place relative to other periodic joint diseases. Joint Bone Spine. 2004 Jul;71(4):284-90. Review.
  5. Гатторно М. АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ДЕТЕЙ. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(2):55-64.