Генетика тромбофилий (8 аллелей)

Тромбофилия – это патологическое состояние, при котором происходит нарушение системы свертывания крови и повышается риск тромбозов. Таким образом, у больных развивается повышенный риск осложнений беременности, хирургических операций, чаще наблюдается формирование тромбоэмболий и ишемических поражений органов. Заболевание может быть наследственным или же развиться вторично, например, при онкологических заболеваниях, приеме оральных контрацептивов, длительном ограничении подвижности. В 30-50% случаев причиной является генетическая предрасположенность, обусловленная мутациями в генах F2, F5, F7, F13, FGB (плазменное звено системы гемостаза) и ITGA2, ITGB3, PAI-1 (сосудисто-тромбоцитарное звено). Проведение скрининга на мутации в этих генах необходимо для оценки риска развития тромботических осложнений и своевременной коррекции проводимой терапии.
Ген FGB (фибриноген). Исследуется полиморфизм 455 G>A, мутация заключается в замене гуанина на аденин. Данная мутация приводит к умеренно повышенному уровню фибриногена в плазме.
Ген FII (протромбин). Исследуется полиморфизм 20210 G>A, при мутации отмечается замена гуанина на аденин. Данная мутация увеличивает уровень протромбина на 30%, что способствует повышению свертываемости крови.
Ген FV (проакцелерин). Мутация Лейдена заключается в замене гуанина на аденин в 1691 позиции (1691 G>A), что приводит к синтезу мутантного фактора V. Данная мутация приводит к резистентности к протеину C, поскольку замещает аминокислоту аргинин на гуанин в месте, где протеин C взаимодействует с фактором V. Мутация Лейдена существенно увеличивает риск тромбоза: при генотипе G/A и А/А риск тромбозов возрастает в 7 раз.
Ген FVII (проконвертин). Проконвертин активирует X фактор свертываемости крови. Исследуется полиморфизм 10976 G>A, мутация заключается в замене гуанина аденином. Наличие аллели А является защитным фактором в развитии тромбозов. Генотип A/A и A/G обладает протективной функцией, снижая активность белка.
Ген FXIII (фибриназа). Фактор XIII образует внутримолекулярные сшивки между молекулами фибрина и гамма-глутамил-эпсилон-лизина, стабилизируя кровяные сгустки. Исследуется полиморфизм 103 G>T. При замене гуанина тимином и формировании генотипа G/T и T/T образуется аномальная структура сгустка фибрина, что снижает риск развития инфаркта миокарда и тромбоза глубоких вен..
Ген ITGA2 (интегрин). Данный ген ко кодирует белок интегрин α2β1, который является структурным элементом тромбоцитарного рецептора GPIa/GPIIa. Данный рецептор связывается с субэндотелиальным коллагеном и регулирует адгезию и активацию тромбоцитов. Исследуется полиморфизм 807 C>T. Генотипы С/Т и Т/Т приводят к умеренному увеличению скорости адгезии тромбоцитов, что является фактором повышенного риска развития тромбоза.
Ген ITGB3 (интегрин). Данный ген кодирует белок интегрин бета-3 – мембранный гликопротеин IIIa (GP IIIa). Гликопротеин GPIIIa, связываясь с GPIIb, образует тромбоцитарный рецептор фибриногена. Исследуется полиморфизм 1565 T>C. Тромбоциты носителей генотипов T/C и C/C имеют значимо повышенную склонность к агрегации, что приводит к повышенному риску тромбоза.
Ген PAI-I (серпин). Серпин, или активатор плазминогена – 1, относится к ингибиторам сериновой протеиназы и ухудшает растворение сгустков. Исследуется полиморфизм 675 5G>4G . Носители генотипа 4G/5G и 4G/4G имеют повышенный уровень серпина, что приводит к умеренному снижению фибринолитической активности крови и повышенному риску тромбоза.

Дифференциальный диагноз ранних тромбозов глубоких вен и артерий, привычного невынашивания беременности, ишемического поражения головного мозга.

Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).

Исследуется наличие полиморфизмов в указанных генах, на основании чего делается заключение о наличии протромбогенного и протективного генотипа.

При мутациях в гене FII генотипы G/A и A/A предрасполагают к повышенной свертываемости крови.
При мутациях в гене FGB генотипы G/A и A/A предрасполагают к повышенной концентрации фибриногена и свертываемости крови.
При мутациях в гене FV генотипы G/A и A/A предрасполагают к повышенной свертываемости крови.
При мутациях в гене FVII генотипы G/A и A/A предрасполагают к пониженной активности проконвертина (протективный генотип).
При мутациях в гене FXIII генотипы G/T и T/T предрасполагают к пониженной активности фибриназы (протективный генотип).
При мутациях в гене ITGA2 генотипы С/T и T/T предрасполагают к повышенной скорости адгезии тромбоцитов.
При мутациях в гене ITGB3 генотипы T/C и C/C предрасполагают к повышенной агрегационной способности тромбоцитов.
При мутациях в гене PAI-I генотипы 4G/5G и 4G/4G предрасполагают к повышенному уровню серпина в плазме и риску тромбоза.

1. А.Л. Комаров, О.О. Шахматова, Д.В. Ребриков, Д.Ю. Трофимов, Т.И. Коткина, Т.А. Илющенко, А.Д. Деев, Е.П. Панченко. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(4)
2. Murin S, Marelich GP, Arroliga AC, Matthay RA. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 I):1369-1373.
3. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):154-164. doi:10.1007/s11239-015-1316-1.
4. Michiels JJ, Hamulyák K. Laboratory diagnosis of hereditary thrombophilia. Semin Thromb Hemost. 1998;24(4):309-320. doi:10.1055/s-2007-996019.
5. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):154-164. doi:10.1007/s11239-015-1316-1.
6. Eldor A. Thrombophilia, thrombosis and pregnancy. In: Thrombosis and Haemostasis. Vol 86. ; 2001:104-111.