Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Генетические исследования при неврологических заболеваниях

Лабораторная диагностика парапротеинемий и миеломной болезни

Парапротен - это белковая молекула, синтезируемая в избыточн ом количестве клоном плазматических клеток, и образующая на электрофореграмме отельную зону – М-пик (рис. 1) С молекулярной точки зрения ПП представляет собой моноклональный иммуноглобулин  [WU1] и/или его компоненты (легкие цепи или ,крайне редко,  тяжелые цепи). Заболевания, сопровождающиеся избыточной пролиферацаей клона плазмоцитов, вырабатывающих ПП, называются моноклональными гаммапатиями (МГ). Частота МГ среди лиц старше 50 лет оценивается примерно в 3.5%.  Обычно М-белок относится к изотипам IgG или IgA, реже IgM[WU1]  и IgD,очень редко IgE что определяет проявления МГ в клинике.

 

Рисунок 1. Электрофореграмма здорового человека и больного с моноклональной гаммапатией.

ПП при множественной миеломе является первым среди описанных онкомаркеров, так называемый белок Бенс Джонса (MacIntyre 1846, Apitz 1940). Концентрация ПП при этом состоянии отражает общую опухолевую массу. Однако, как и другие онкомаркеры, ПП чувствителен, но не специфичен. Парапротеинемия может протекать от бессимптомных до жизнеугрожающих состояний (рис. 2). Незлокачественные состояния, при которых возможно выявление ПП в крови, представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Незлокачественные парапротеинемии

Характеристика процесса

Состояние

Разновидности

% при выявлении ПП

Предзаболевание

Моноклональная гаммапатия неясного значения (МГНЗ)

Транзиторная парапротеинемия

80%

Доброкачественная парапротеинемия 

( без прогресса >5 лет)

Асимптоматическая (тлеющая) миелома

Без прогрессии (МГНЗ)

Клинические  формы

Парапротеинемическая полинейропатия

IgM >> IgA=IgG

часто

Криоглобулинемия

   I тип Моноклональный  КГ

   II тип Эссенциальный  (смешанная)

   III тип Поликлональный КГ

Часто

Амилоидоз

AL-амилоидоз,

Часто

МГРЗ - Аморфные отложения ГН в клубочках

Болезнь отложения легких цепей, болезнь отложений мIg

???

Холодовая гемолитическая анемия (моноклональная)

Холодовые агглютинины IgM/каппа

Часто

Миседематозный лишай (склеромикседема)

IgG/каппа

Редко

POEMS-синдром

болезнь Кастелмана

Редко

Примечание: МГНЗ – моноклональная гаммапатия неяного значения, МГРЗ – моноклональная гаммапатия ренального значения,  КГ – криоглобулинемии

 

М-пики нередко возникают при аутоиммунных или инфекционных заболеваниях. В результате длительной персистенции определённого антигена образуется клон клеток, вырабатывающий антитела определённой специфичности М-пики при аутоиммунных заболеваниях часто представлены антителами к известному аутоантигену (антитела к митохондриям, инсулины, ревматоидный фактор). Такие пациенты должны получать лечение основного ревматического или инфекционного заболевания.

При беспричинно повышенной СОЭ или повышенном уровене белка необходимо проводить исследование на наличие ПП.

 

Рисунок 2. Спектр парапротенемий и их развитие во времени.

Примечание: ПП – парапротеин, МГНЗ – моноклональная гаммапатия неяного значения, МГРЗ – моноклональная гаммапатия ренального значения, АИЗ – аутоиммунные заболевания, КГ – криоглобулинемии

 

 

Асимптоматическая МГ

МГ чаще обнаруживается случайно при обследовании по поводу какого-то заболевания, при обнаружении в крови повышения СОЭ при отсутствии признаков воспаления или повышенного уровня общего белка у пожилого человека, что приводит к необходимости использования электрофореза белков (рис. 3). Данные популяционного исследованияв Швеции показали 2-кратный повышенный риск развития бактериальных и вирусных инфекций при асимптоматической МГ при 5 и 10-ти летнем наблюдении. Это может быть объяснено подлежащим иммунодефицитом из-за пониженного уровня невовлеченных иммуноглобулинов приблизительно у 25% МГ больных. Более специфично развитие бактериальных (пневмония, остеомиелит, септицемия, пиелонефрит, целлюлит, эндокардит, менингит) и вирусных инфекций (ОРЗ и опоясывающий лишай) инфекций (р<0.05). 

 Рисунок 3. Небольшие М-пики, выяленнные при скрининге с поливалентной антисывороткой.

В Итальянском обследовании 1217 больных МГ показано, что боли в костях впервые появляются только при инфильтрации костного мозга клональными клетками на уровне 10% и выше. Исходя из этих данных, большинство экспертов не рекомендует рутинно исследовать костный мозг у асимптоматических больных с М-белком изотипа IgG. Достаточно провести скрининг парапротеинов в сыворотке (тест 01.02.15.421) и определить свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341). Свободные легкие цепи (СЛЦ) [WU2] появляются в крови в качестве побочного продукта при синтезе М-белка. Нормальное содержание каппа и лямбда СЛЦ и их отношения позволяет практически исключить моноклональные гаммопатии. [WU3] 

Исследование костного мозга может быть частью диагностического поиска для больных с М-белком изотипа IgA и IgM с учетом менее благоприятного прогноза для этой категории МГ. Значение выявления асимптоматической МГ и дальнейшее наблюдение за пациентом позволяет своевременно назначить анти-клоновую терапию, чтобы остановить продукцию М-белка. Отложения М-белка в тканях способно нарушать структуру и функцию внутренних органов. Кроме того, некоторые подтипы М-белка способны проявлять активность антитела и вызывать аутоиммуные расстройства. Своевременное и целенаправленное назначение цитостатической или биологической (профилактической) терапии специалистом-гематологом может задержать или даже остановить  малигнизацию при асимптоматической МГ.

 

План лабораторного обследования для исключения асимптоматической МГ

Показание:   беспричинно повышенная СОЭ, повышенный уровень белка или выявление «пика» при электрофорезе белка при обследовании.

Тестирование.  Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией () определение свободных легких цепей () количественное тестирование имуноглобулинов : IgG, IgA, IgM[WU4] 

Симптоматическая МГ

Появление клона клеток приводит к изменениям в их микроокружении, негативно влияющим на функцию костного мозга в целом. Иногда малый по объему клон ответственен также за серьезные органические повреждения через продукцию М-белка, который имеет активность антитела или откладывается в тканях, как при амилоидозе, болезни отложения иммуноглобулинов, криоглобулинемии I типа еще до выявления множественной миеломы.

АЛ-амилоидоз

Развитие при МГ АЛ-амилоидоза связано со структурными особенностями  моноклонального белка. Продуцируемые клоном плазматических клеток легкие цепи иммуноглобулина при амилоидозе не принимают надлежащей третичной формы, что нарушает их удаление из организма.  Легкие цепи в составе нерастворимых фибрилл начинают откладываться вне клеток, постепенно сдавливая и приводя к их атрофии, что в итоге проявляется нарушением функции сердца, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, периферических и автономных нервов.

Однако МГ не является единственной причиной амилоидоза. Выявлено около 24 белков-предшественников первичного амилоидоза, к которым относятся  аполипопротеины, протеогормоны, транспортные (например, транстиретин) и прочие белки.  Хотя эти белки-предшественники различаются по размерам и структуре, но морфологически амилоидные фибриллы неразличимы при различных видах амилоидоза. Окончательное типирование амилоида выполняется, предпочтительно используя масс-спектрометрию. Если масс-спектрометрия недоступна, то проводится иммуногистохимия или иммуноэлектронная микроскопия в специализированной  лаборатории, что позволяет провести окончательное разграничение между АЛ-амилоидозом и транстиретиновой разновидностью.

Прогноз при амилоидозе определяется состоянием сердца и автономной нервной системы. При врожденном транстиретиновом амилоидозе и системном сенильном амилоидозе поражение сердца обязательно, в то время как при легкоцепочечной МГ наблюдается всего в 50% случаев. Сенильный амилоидоз с "диким типом" транстиретина типичен для мужчин с крайне "толстой" стенкой левого желудочка. При вторичном амилоидозе вовлечение сердца наблюдается редко и клинически незначимо. Отложения бета2-микроглобулина в тканях подобно системному амилоидозу способны или образовывать очаговые отложения и вызывать органные дисфункции. Сравнительно с амилоидными отложениями в артериолах и артериях при АА и АЛ типах амилоидоза, амилоидные депозиты бета2-микроглобулина определяются преимущественно в мышечной оболочке кишки.

Поражение сердца при АЛ-амилоидозе настолько серьезно, что определяет прогноз. Определение мозгового натриуретического пептида и сердечного тропонина используются для оценки прогноза: неблагоприятный - оба биомаркера повышены, промежуточный - один биомаркер повышен, благоприятный - оба биомаркера в норме.

Для больных с сенильным амилоидозом типичен нормальный уровень транстиретина (преальбумина) в крови, отсутствует отложения амилоидных фибрилл в жировой ткани (только в сердце) и автономная невропатия. При транстиретиновом амилоидозе у больных молодого возраста транстиретин не выявляется или обнаруживается на низком уровне.

Нейропатия при АЛ-амилоидозе наиболее часто возникает в нижних конечностях, преимущественно сенсорного типа  или в виде болезненного типа нейропатии малых волокон.  Отчетливые признаки автономной нейропатии являются особенностью АЛ-амилоидоза.

Скудная симптоматика раннего АЛ-амилоидоза часто тормозит диагностику.  В результате лекарственное воздействие против клона плазматических клеток оказывается неэффективным из-за необратимости отложений фибрилл и органной недостаточности. В случае своевременной диагностики прогноз тяжелого заболевания может существенно измениться. Если 15 лет назад выживаемость при МГ с амилоидозом в среднем равнялась 18 месяцев, то в настоящее время средняя выживаемость составляет более 5 лет.

Лабораторное  обследование при подозрении амилоидоз при МГ включает скрининг парапротеинов в сыворотке и моче (тест 01.02.15.651), определение бета2микроглобулина (тест 01.02.15.476), исследование мазка подкожного жира (тест 01.02.360[U5] ). Оцениваемая чувствительность и специфичность теста тонкоигольчатой биопсии жира составляет 75% и 92% соответственно. Используемая методика (поляризационная микроскопия) позволяет выявить даже незначительные отложения амилоида при скудном количестве ткани в клеточных блоках или мазках. Отсутствие отложений амилоида в жировой ткани снижает вероятность длительного амилоидоза.

Важно подчеркнуть, что для скрининга АЛ–амилоидоза рационально использовать определение свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341). Чувствительность теста определения СЛЦ при АЛ-амилоидозе равняется 80-90%.  Если отношение каппа/лямбда нормально и находится в пределах 0.26-1.65[WU6] , то диагноз АЛ-амилоидоза маловероятен даже при значительном подозрении у лечащего врача. СЛЦ, главным образом, лямбда изотипа обнаруживаются у 80-90% больных с АЛ-амилоидозом, но СЛЦ в сыворотке отсутствуют при транстиретиновом и сенильном амилоидозе. Необходимость раннего диагноза заставляет шире использовать определение СЛЦ в плазме для скрининга МГ с амилоидозом при наличии указанных ранее признаков. 

Криоглобулинемия при МГ

М-белок изотипов IgG или IgM, но не IgА,  может приобретать свойства преципитации при охлаждении и растворения при согревании, что приводит к температурно-зависящим клиническим проявлениям. Преципитирующие на холоде криоглобулины морфологически представляются как гиалиновые тромбы, окклюзирующие малые кровеносные сосуды по типу «тромботической микроангиопатии».  В 1974 году Brouet et al. предложили классификацию, которая широко используется и в настоящее время из-за хорошей корреляции с клиническими проявлениями. Согласно классификации выделяются три типа криоглобулинемии: 

а) моноклональная криоглобулинемия (тип 1[WU7] ), которая состоит в присутствии единственного типа моноклонального (Ig) протеина;  

б) смешанная криоглобулинемия, при которой имеется смесь поликлонального IgG и моноклонального IgM (тип II) ;

в) смешанная криоглобулинемия, при которой имеется смесь поликлонального IgG и поликлонального IgM (тип  III) с активностью ревматоидного фактора.

Проявления криоглобулинемиитипа 1 на разных этапах МГ представлены значительными повреждениями кожи на акральных частях конечностей вследствие окклюзии малых кровеностных сосудов при воздействии низких температур. У больных МГ с криоглобулинемией не наблюдается поражений со стороны ЦНС, сердца, легких и ЖКТ, единственное исключение составляют почки. Появление скоплений малых  криопреципитатов может приводить к  окклюзии сосудов почечных клубочков с итоговыми нарушениями почечной функции.

В дифференциальном диагнозе криопатий следует учитывать следующее. При смешанной криоглобулинемии у пациента, как правило, выявляется  хроническая инфекция, особенно часто гепатит С , лимфопролиферативное   с IgM либо аутоиммуное заболевание.  Доказана  индивидуальная предрасположенность к смешанной криоглобулинемии. Здоровые внешне люди могут иметь в крови низкую концентрацию криоглобулинови остаются асимптоматичными, но во время острого заболевания или обострения инфекции титр поликлональных криоглобулиновтранзиторно увеличивается,  приводя к иммунокомплексному повреждению сосудов внутренних органов.  Системные васкулиты определяются у 80% больных в виде пальпируемой пурпуры и язв кожи, множественной мононевропатии, мембранопролиферативногогломерулонефрита, поражения легких с одышкой, кашлем  и плевритом. Периферическая невропатия по типу мультифокальной аксональной невропатии редко обнаруживает клинические проявления, но при электромиографии обнаруживается у 70-80% больных со смешаннойкриоглобулинемией. Сенсорные волокна поражаются более часто по сравнению с моторными волокнами и примерно 5% больных обнаруживают чисто моторную невропатию.

Частые жалобы больных на боли в суставах и мышцах в сочетании с РФ позитивностью приводит к ошибочному диагнозу ревматоидного артрита и не учитывается зависимость суставных болей от низких температур. 

Лабораторное  обследование включает клинический анализ крови с  СОЭ (значительно повышено при I типе криоглобулинемии). Диагностический подход ко всем типам криоглобулинемий требует выявления криоглобулинов с активностью РФ (тест 01.02.15.150). Криоглобулиныв крови определяются простым техническим подходом, основанным на  лабораторном определении холодовой преципитации в сыворотке in vitro (рис.4) . Кровь должна быть получена у больного преждевременно согретыми шприцами и иглами, свернута и центрифугирована при 370- 400 C,  и ее температура при хранении и транспортировке никогда не должна снижаться ниже  370 С. Для дифференциального диагноза смешанной криоглобулинемии следует определить клинический анализ крови и СОЭ, СРБ, антинуклеарные антитела, определение общей гемолитической способности сыворотки (CH-50) (тест  01.02.15.700), ревматоидного фактора (РФ) (тест 01.02.15.015), HCV.  Типирование парапротеина (IgG,M,A,D,E,kappa,lambda) (тест 01.02.15.655) при типах II и III выявляет умеренную гипергаммаглобулинемию с повышением IgM, IgA и/или IgG.

 

Рисунок 4. Выявление криоглобулинов. На седьмой день после взятия крови все криоглобулины выпали в осадок.

МГ с полинейропатией

МГ может изолировано проявляться периферической полинейропатией (ППН) из-за взаимодействия  М-белка как антитела со специфическими антигенами нервных волокон или из-за отложения в волокнах  иммуноглобулинов или амилоида. ППН наиболее часто развивается при IgM (60%), затем при IgG (25%) и IgA (15%) моноклональных гаммопатиях.  

Выделены три главные разновидности ППН:

а) дистальная демиелинизирующая симметричная нейропатия,

б) хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия,

в) аксональная сенсомоторная периферическая нейропатия.

Симптомы поражения нервов при МГ могут годами предшествовать другим клиническим проявлением. Нейропатии, связанные с МГ, являются частой причиной обращаемости больных к неврологу. Примерно у 10% больных криптогенная нейропатия обусловлена МГ. При этом учитывая сходство клинических представлений и исследований проведения по нерву, идентификация подлежащей болезни, приводящей к парапротеинемической нейропатии, может представлять большие сложности. Степень неврологического дефицита не коррелирует со степенью нарушений, выявленных при лабораторном тестировании.

На ранних стадиях симптомы ППН представлены сенсорными нарушениями в ногах, позднее появляются слабость в дистальных мышцах конечностей с различной степенью атрофии. Для дистальной демиелинизирующей  симметричной нейропатии при МГ характерно преобладание мужчин[WU8] , медленное прогрессирование расстройств сенсорной и проприоцептивной чувствительности, незначительные моторные нарушения. В случае ППН с быстропрогрессирующим течением болезни и МГ необходимо исключить гематологическую малигнизацию.

У более 50% больных с дистальной демиелинизирующей симметричной нейропатией обнаруживаются антитела к миелин-ассоциированному гликопротеину (МАГ). Эта разновидность нейропатии отличается медленным прогрессированием, преимущественно дистальным поражением нервов с сенсорной атаксией, тремором и отсутствием мышечной слабости. Значение пола, явлений атаксии и тремора, уровня анти-МАГ в сыворотке не влияет на прогноз. Моноклональные антитела при IgM могут быть направлены к другим антигенам нервов, а, именно, к ганглиозиду, сульфатиду, хондроитин сульфату, что приводит к иммуно-обусловленным ППН. Для диагностики рекомендовано развернутое обследование при полиневритах (тест 01.02.15.331).

В дифференциально-диагностическом плане требуется исключить другие причины полинейропатии, включая сахарный диабет, алкоголизм, гиповитаминоз.  Помимо ЭМГ биопсия сурального нерва и перонеальной мышцы из одного разреза позволяет идентифицировать васкулит  у более 10% пациентов. Для исключения АЛ-амилоидоза как причины нейропатии показано исследование мазка подкожного жира (тест 01.02.360). Для исключения криоглобулинемии как причины нейропатии показано выявление криоглобулинов с активностью РФ (тест 01.02.15.150). Если подозревается нейропатия малых нервов, то показано исследование  эпидермальных нервов путем биопсии кожи.

РОЕМS синдром

Необычной формой полинейропатиии со многими органными проявлениями является РОЕМS синдром (Polyneuropathy - полинейропатия, Organomegaly - органомегалия, poly-Endocrinopathy - полиэндокринопатия, Myeloma proteins - моноклональная гаммапатия, Skin lesions - поражения кожи), который встречается среди населения Японии, но также больные обнаружены также во Франции, США, Китае и Индии. Главные проявления POEMS синдрома помимо полинейропатии и М-белка в крови включают органомегалию, эндокринопатию,  изменения костей и  кожи. Что отличает POEMS синдром от ММ? Это доминирующая нейропатия при отсутствии болей в костях, значительной инфильтрации плазмоцитами костного мозга, почечной недостаточности. При POEMS  синдроме имеется эндокринная дисфункция, чаще представленных гипогонадизмом, увеличение объема внеклеточной жидкости с  отеком диска зрительного нерва у 30% больных, лучшая выживаемость, превалирование лямбда клона.

Диагностика. Сочетание полинейропатии с любым из следующих признаков: моноклональной гаммопатией при скрининге парапротеинов в сыворотке (тест 01.02.15.421)  (особенно лямбда легкие цепи при определении свободных легких цепи иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341)), тромбоцитозом, анасаркой или отеком зрительного нерва позволяет подумать относительно синдрома POEMS. В анализе крови эритроцитоз и тромбоцитоз выявляется в 50% наблюдений. Для ангиофолликулярной гиперплазии лимфоузлов (болезни Каслмана) характерна анемия и тромбоцитопения. Болезнь Каслмана может в дальнейшем осложниться развитием POEMS-синдрома. У больных с МГ и полинейропатией тестирование уровня ВЕГФ (VEGF) может помочь в диагностике POEMS. ВЕГФ экспрессируется остеобластами, опухолевыми клетками (ПК) и мегакариоцитами и имеет целью клетки эндотелия сосудов, что важно для ангиогенеза. Появление избыточных количеств ВЕГФ в крови при POEMS вызывает острое и обратимое увеличение проницаемости сосудов с отечным синдромом и отеком соска зрительного нерва.  Уровни ВЕГФ (VEGF) более 200 пг/мл имеют чувствительность 68% и специфичность 95% и коррелируют с активностью болезни. При рентгеновском исследовании обнаруживается склероз костей. Показано проведение электромиографии с оценкой проводимости по нерву и гормональное обследование для оценки функции половых желез, щитовидной железы, надпочечников, гипофиза, поджелудочной железы.  

МГ с поражением почек

«Моноклональная гаммопатия почечного значения» является новой нозологической группой заболеваний почек, причина которых связана с моноклональным М-белком. Поражение почек является результатом отложения моноклонального иммуноглобулина или его активности как аутоантитела, что может скомпрометировать любую зону нефрона. Важность выделения этой группы заболеваний связана с возможностью улучшения показателей деятельности почек после устранения клона плазмоцитов или лимфоплазмоцитов, ответственных за образование М-белка. Поскольку современная терапия МГ токсична, то надо быть уверенным, что болезнь носит агрессивный характер и имеется определенная связь между МГ и поражением почек. Поэтому требуется привлечение лабораторных возможностей для доказательства недостаточности почек от отложения иммуноглобулина. Важно, что с М-белком связанные болезни имеют высокую частоту рецидивов после трансплантации почки.

Скрининг парапротеинов в сыворотке и моче (тест 01.02.15.651), определение свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341) и утренней (суточной) моче (тест 01.02.15.451) играет важнейшую роль в диагностике моноклональной гаммопатии почечного значения, за исключением больных с нефротическим синдромом. Многочисленные формы поражения почек при МГ являются результатом токсических свойств отложенного М-белка, в том числе со свойствами амилоида или криоглобулина.

Поражение почек при моноклональной гаммопатии почечного значения включает: болезнь отложения легких цепей (LCDD)[WU10] , болезнь отложения тяжелых цепей , болезнь отложения легких и тяжелых цепей , легкоцепочечную проксимальную тубулопатию (с или без синдрома Фанкони), пролиферативный гломерулонефрит с отложением моноклонального иммуноглобулина и типа I и II криоглобулинемический гломерулонефрит.

Болезнь отложения легких цепей описана Randall et oth. в 1976 году у двух пациентов в виде гранулярных отложений свободных легких цепей в почках, которые не окрашивались конго рот. Это редкое заболевание, характеризуемое отложением неамилоидных цепей иммуноглобулинов. Клон плазматических клеток ответственен за гиперпродукцию или каппа или реже лямбда легких цепей. Даже в отсутствие определяемых моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке или моче можно установить продукцию клона плазматических клеток в костном мозгеметодом иммунофлюоресценции и измененное отношение свободных легких цепей в сыворотке крови. Средний возраст больных около 58 лет , т.е. они моложе, чем при ММ. Мужчины болеют значительно чаще женщин. Легкие цепи  могут откладываться в любом органе, но наиболее постоянно в почках. Почечная функция снижается быстро как при быстро протекающем гломерулонефрите, ввиду накопления легких цепей из фильтрата и включает протеинурию, нефротический синдром и почечную недостаточность с гипертензией и гематурией. Гистологически при биопсии выявляют нодулярную склерозирующую гломерулопатию и туболопатию. Отложение цепей можно также обнаружить в печени (25%), сердце с развитием рестриктивной кардиомиопатии, как при АЛ-амилоидозе, легких в виде интерстициального поражения в нервных волокнах (20%) и хориоидальном сплетении мозга.  Болезнь отложения легких цепей (42%) часто наблюдается в отсутствии ММ (58%), и тогда называется идиопатической формой. В этих случаях проводится поиск причины симптоматической МГ с поражением почек.

СЛЦявляются побочным продуктом синтеза иммуноглобулина, который в норме освобождается в циркуляцию в малых количествах. Свободные цепи быстро удаляются из первичной мочи на уровне проксимальных канальцев. У больных с МГ, однако, клон плазматических клеток может производить СЛЦ в количествах в тысячи раз больших, чем в норме, что блокирует функцию канальцев. Ограничение всасывания белков клетками заблокированных избытком М-белка канальцев может проявиться развитием синдрома Фанкони в виде сочетания гликозурии, аминоацидурии, гипофосфатемии, гипоурикемии. При первичном амилоидозе клональная популяция плазматичеcких клеток экспрессирует производство лямбда легких цепей более энергично, чем каппа цепей. В то же время отложение каппа цепей более часто сочетается с поражением почек в виде нодулярной склерозирующей гломерулоптии при болезни отложения легких цепей.

Болезнь отложения легких цепей, как и первичный амилоидоз, часто трудна для диагностики, и присутствие моноклональных СЛЦ является важным дифференциально-диагностическим ключом этих заболеваний. Исследование свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341) крайне важно для больных с острой почечной недостаточностью, поскольку при миеломной почке концентрация моноклональных СЛЦ превышает 500 мкг/мл. Поскольку свободные легкие цепи подвергаются гломерулярной фильтрации, то вычисление их отношения в сыворотке скорее, чем оценка уровня каждой цепи в моче является пригодным способом для измерения у индивидуумов с вовлечением  почек. Отношение каппа/лямбда оказывается при почечной недостаточности равным в среднем 1.8[WU11] .

Энзиматические методы часто используются для измерения сывороточного креатинина. Но на результаты метода оказывают негативное влияние наличие М-белка. Следует обратить внимание на повышенные значения креатинина при стойко нормальных показателях мочевины, чтобы избежать ошибочного заключения относительно поражения почек в этих случаях.

В случаях значительной протеинурии (рис. 5) или почечной недостаточности часто показана биопсия почки. При биопсии находят утолщение базальных мембран канальцев с линейными отложениями в них каппа цепей. Иммунофлюоресценция и ЭМ исследование бывают необходимы для идентификации моноклональных депозитов и паттерна их отложений в биопсийных препаратах.

 

Рисунок 5. Электрофорез мочи для оценки протеинурии.

МГ с поражением кожи

Поражение кожи при МГ наблюдается так часто, что предлагается использовать термин «моноклональной гаммопатии кожного значения» по аналогии с повреждением почек. На коже при МГ выявляются папулы и бляшки, фолликулярные спикулы, пальпируемая пурпура, геморрагические буллы в сочетании с макроглоссией и изменениями ногтей. Даннаягруппа поражений является прямым следствием пролиферации плазматических клеток в коже с отложением амилоида или криоглобулинов. Вторая группа представлена такими расстройствами как склеромикседема и синдром Шницлера, отчетливо связанными с уровнем М-белком, в то время  как гангернозная пиодермия и лейкоцитокластический васкулит слабо связаны с повышенным уровнем М-белка в крови. При некоторых дерматозах таких как пемфигоид, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолизис, синдром Сезари, лимфоматоидный папулез, пигментозная крапивница, приобретенный ихтиоз лишь предполагается связь кожных повреждений с имеющейся МГ. При этих расстройствах нельзя исключить провоцирующую роль цитокинов, освобождаемых из клона плазматических клеток.

Плоский ксантоматоз является следствием взаимодействия между моноклональным иммуноглобулином и липопротеинами. При этом состоянии М-белок IgG типа проявляет антилипопротеиновую активность, что приводит к повышенному накоплению липидов макрофагами и к активации комплемента. Связывание М-белка с липопротеинами, с рецепторами к липопротеинам низкой плотности или с липопротеинлипазой реализуется в уменьшении деградации липидов.

Ангионевротический отек из-за приобретенного дефицита ингибитора C1- эстеразы (тест 01.02.15.705) может вызываться действием М-белка как аутоантитела к ингибитору.

Моноклональная гаммопатия неизвестного значения (МГНЗ)

.

Парапротеинемия без наличия развернутого заболевания носит название моноклональная гаммапатия невыясненного значения (МГНЗ) и относится к группе незлокачественных парапротеинемий. Более 80% случаев первичного выявления парапротеина это МГНЗ Посовременным критериям диагностики , МГНЗ это заболевание, характеризуемое накоплением в костном мозге плазматических клеток менее 10% , моноклональным М-белком менее 30г/л в крови, отсутствием гиперкальциемии, почечной недостаточности, анемии и поражения костей. Частота МГНЗ среди лиц 50 лет и старше расценивается примерно в 2%.

Доказанное разнообразие цитогенетических отклонений в моноклональных плазматических клетках позволяет объяснить разнородность МГНЗ. В настоящее время помимо двух основных подтипов: МГНЗ IgG/IgA и МГНЗ IgM, - выделен и третий подтип - это  легкоцепочечная МГНЗ, обнаруживаемая у 20% больных. . Каждый лабораторный подтип характеризуется уникальными промежуточными стадиями и особенностями прогрессии. МГНЗ IgG и IgA обычно прогрессирует в множественную миелому (ММ), IgM подтип МГНЗ заканчивается развитием макроглобулинемии Вальденстрема (ВМ) и нечасто ММ. Существует несколько шкал оценки риски трансформации МГНЗ в ММ.  Rajukumar S et al. Выделяют три фактора риска злокачественного перерождения:

  1. ПП более 15 г/л
  2. ПП классов IgG  и IgA
  3. Измененный коэффициент каппа-СЛЦ/лямбда-СЛЦ.

В зависимости от наличия тех или иных факторов относительный риск составляет от 5% до 58% (таблица 2).

 

Таблица 2. Риск трансформации МГНЗ в ММ в течение 20 лет по Rajukumar S et al.

Количество факторов

Относительный риск

0 факторов

5%

1 фактор

21%

2 фактора

37%

3 фактора

58%

 

Согласно Британским рекомендациям 2009г. выделяют высокий и низкий риск (таблица 3).

Таблица 3. Прогноз и наблюдение при МГНЗ по BCSH и UKMF по рекомендациям 2009

Низкий риск трансформации

Высокий риск трансформации

Парапротеин

IgG < 15 г/л или IgA/IgM < 10г/л

Парапротеин

IgG > 15 г/л или IgA/IgM > 10г/л

Асимптомно (нет CRAB)

Парапротеин класса IgD/IgE

Нет ББД

Есть клинические жалобы

иммуноглобулины других классов в норме или незначительно повышены

Выявлены ББД, свободные легкие цепи, гипогаммаглобулинемия

Вероятна МГНЗ, амбулаторное наблюдение желательно

Высокий риск развития тлеющей миеломы

Повторить ЭФ/ИФ и ЭФМ/ББД через 3-6 месяцев и далее ежегодно как минимум 5 лет

Направление к онкогематологу с углубленным обследованием

Примечание: CRAB C–кальций (сalcium > 2,75 ммоль/л); R – поражение почек (Renal disease); A – анемия (Anemia гемоглобин <100 г/л); B – поражение костей (Bone destruction); ЭФ – электрофорез; ИФ – иммунофиксация; ЭФМ – электрофорез мочи; ББД - белок Бенс-Джонса

Поскольку нет точных критериев для оценки риска злокачественного перерождения, обычно большинству больных МГНЗ советуется пожизненное наблюдение. Однако такое наблюдение должно быть оптимизировано, основываясь на динамике плазматических клеток, а также М-белка в скрининге парапротеинов в сыворотке (тест 01.02.15.421). Прогрессирующее увеличение М-белка подтипа IgA или IgM при типировании парапротеина (IgG,M,A,D,E,kappa,lambda) (тест 01.02.15.655),  динамика отношения свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341), скрининг белка Бенс-Джонса в разовой моче (тест 01.02.15.640), обнаружение плазматических клеток в периферической крови, признаки резорбции костей, уровень клональной гетерогенности, ДНК анеуплоидия при проточной цитометрии, определенные нарушения метафазной цитогенетики. По данным цитометрического анализа удается выявить постепенное угнетение не-клональных плазматических клеток в костном мозге. Увеличение массы клональных клеток объясняет предсказательное значение уменьшения уровня нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови. Недавние исследования показали, что супрессия не вовлеченных легких цепей, например, IgG лямбда при МГНЗ IgG каппа, имеет такое же значение для прогноза, как угнетение синтеза невовлеченных иммуноглобулинов.

Cesana разработал прогностический индекс для МГНЗ больных, базируясь на инфильтрации костного мозга плазматическими клетками > 5%, наличии протеинурии Бенс-Джонса, уменьшении поликлональности иммуноглобулинов в сыворотке и росте СОЭ, и доказал, что эти признаки сочетаются с повышенной вероятностью трансформации в ММ.

Многие больные могут проходить проспективное наблюдение  у терапевта. У больных низкого риска МГНЗ достаточно лабораторных исследований раз в год или анализа костного мозга, когда симптомы подозрительны на ММ или связанные с заболеванием. 

Для выявления МГНЗ требуется стернальная пункция и аспирация костного мозга, в том числе для иммунофенотипирования и цитогенетического анализа. А также визуализация костей скелета IgA и IgG - обзорная рентгенография черепа, таза, позвоночника, длинных трубчатых костей. При IgM требуется КТ сканирование грудной клетки, живота, таза для обнаружения органомегалиии и лимфоаденопатии. Показано исследование минеральной плотности костей в динамике, особенно когда другие факторы риска остеопороза отсустствуют.

Легкоцепочечная МГНЗ

Легкоцепочечная МГНЗ определяется примерно у 0.7-0.8 % лиц 50 лет и старше. Эту форму МГНЗ в качестве вероятного предшественника легкоцепочечной ММ со 100% чувствительностью определяют по нарушенному каппа/лямбда отношению (<0.26 or >1.65[WU12] ), повышенному уровню вовлеченных легких цепей (повышенная каппа-СЛЦ у больных с отношением ? или повышенная  лямбда-СЛЦ у больных с отношением  ?), отсутствию экспрессии тяжелых цепей иммуноглобулина при иммунофиксации,  отсутствию поражения конечных органов, которые могут быть связаны с плазмоклеточным расстройством. При заболевании почек и в случае поликлональной В-клеточной активации концентрации легких цепей в сыворотке могут быть повышены в 30-40 раз, но при нормальном или слегка измененным отношении к/л.  

Хотя прогрессия легкоцепочечного МГНЗ в направлении ММ низкая (примерно 0.3% в год), но у данного подтипа МГ имеется значительный риск поражения почек, и 25% больных с легкоцепочечным МГНЗ имеют или будут иметь болезнь почек. Поэтому рекомендуется, чтобы больным с легкоцепочечной МГНЗ проводилось клинико-лабораторное обследование в 6 месяцев после установления диагноза и после этого ежегодно. 

У больных МГНЗ требуется исключить АЛ-амилоидоз и болезнь отложения легких цепей, определяя мозговой натриуретический пептид и величину альбуминурии.  При повышенном уровне  показано определение потери белка за 24 часа с мочой, ЭХОКГ и УЗИ для оценки органомегалии.

В настоящее время нет единого руководства по диагностическому обследованию легкоцепочечной МГ. Не рекомендуется рутинное исследование костного мозга и развернутой визуализации у асимптоматических больных. Однако исследование костного мозга и визуализация костей должны быть выполнены у пациентов с высоким уровнем выявляемых легких цепей и с отношением каппа/лямбда >10 или <0.10.  [WU13] 

Асимптоматическая (тлеющая)  множественная миелома (ММ)

Асимптоматическая ММ отличается от МГНЗ высоким содержанием клональных плазмоцитов в костном мозге 10-60% и высоким содержанием М-белка подтипа IgG или IgA 30 г/л и более в сыворотке (рис. 6) или моноклонального белка Бенс-Джонса в моче за сутки 500мг и выше в скрининге парапротеинов в сыворотке и моче (тест 01.02.15.651) при отсутствии характерных для симптоматической ММ поражений внутренних органов.  Такое сочетание признаков определяет 10% риск прогрессии за 5 лет в  злокачественную опухоль.  Это заболевание, как следует из названия, является истинной миеломой, но без органной симптоматики и без 100% вероятности исхода в ММ. 

 

Рисунок 6. Парапротеинемия IgA при тлеющей миеломе.

К числу прогностических признаков риска развития симптоматической миеломы и определяющих перспективность ранней терапии,  относятся рост  уровня М-протеина в сыворотке, особенно IgA изотипа (типирование парапротеина (IgG,M,A,D,E,kappa,lambda) (тест 01.02.15.655)), отношение вовлеченных /невовлеченным  СЛЦ, не менее, чем 100 (свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341)), клональные плазматические клетки от 50 до 60% и наличие протеинурии Bence-Jones более 1 г за сутки (скрининг белка Бенс-Джонса в разовой моче (тест 01.02.15.640)).

При тлеющей миеломе показаны аспирация и биопсия костного мозга, обследование позвоночника и таза посредством МРТ или ПЭТ/КТ, поскольку обнаружение скрытых поражений костей предсказывает более быструю прогрессию. Тесты крови должны повторяться 2-3 мес после начального выявления асимптоматической миеломы, чтобы исключить возможность симптоматической ММ.  Если результаты стабильны, то тестирование повторяется каждые 4- 6 мес. до 1 года, и если стабильные,  то интервалы между исследованиями могут увеличиваться каждые 6 – 12 месяцев. Исследования скелета посредством МРТ должны повторяться ежегодно или в комплексе с биопсией костного мозга, если имеются доказательства прогрессии процесса по данным исследования крови.

Симптоматическая множественная миелома (ММ)

Дифференциация симптоматической ММ от МГНЗ или тлеющей миеломы зависит от наличия или отсутствия органных поражений, связанных с пролиферацией  опухоли из плазматических клеток.

ММявляется злокачественной опухолью из моноклональных плазматических клеток, которые накапливаются в костном мозге, а не в крови. Накопление приводит к постепенному разрушению костей и потере функции костного мозга. Заболевание частое и составляет 10% от всех болезней крови.  Заболевание распространено среди пожилых лиц, и только 2% больных оказывается моложе 40 лет. Поскольку ранние проявления не вызывают расстройств и жалоб, то заболевание обычно диагностируется по лабораторно-инструментальным признакам. Наиболее частыми лабораторными признаками, выявляемыми у 75% больных, является анемия и ускоренная СОЭ. Другими  частыми признаками при выявлении ММ являются повышение креатинина (20%)  и гиперкальциемия (15%).

По рекомендациям международной группы по миеломе (IMWG – International Myeloma Working Group) 2014г. для диагностики ММ обязательными признаками являются содержание клональных плазматических клеток в костном мозге > 10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедулярная плазмацитома,  а также наличие 1 или более доказательства повреждения конечных органов   (СRAB – calcium, renal disease, anemia, bone destruction) или фактора трансформации миеломы (MDE – myeloma defining event).

Доказательства повреждения конечных органов (СRAB) включают:

  • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке на >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхнего предела нормы или >2,75 ммоль /л (>11 мг/дл);
  • Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл в минуту или креатинин сыворотки >177 мкмоль / л (>2 мг/дл);
  • Анемия: концентрация гемоглобина на >20 г/л ниже нижней границы нормы или значение гемоглобина <100 г/л;
  • Костные поражения: одно или несколько остеолитических повреждений при скелетной рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ. Если костный мозг имеет <10% клональных плазматических клеток, требуется более одного поражения кости, чтобы отличить от одиночной плазмоцитомы с минимальным вовлечением костного мозга

Биомаркеры злокачественности (MDE):

  • 60% или более клональных плазматических клеток при исследовании костного мозга;
  • Отношение вовлеченная/невовлеченная  свободная легкая цепь 100 или больше в сыворотке, при условии, что абсолютный уровень вовлеченной легкой цепи составляет по меньшей мере 100 мг/л (вовлеченная свободная легкая цепь пациента - каппа или лямбда - та, которая выше нормального диапазона, невовлеченная свободная легкая цепь - это та, которая обычно находится в нормальном диапазоне или ниже)
  • Более одного очагового поражения на МРТ размером от 5 мм или более.
  • Согласно американским рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN – National Comprehensive Cancer Network) 2016г. для постановки диагноза симптоматическая миелома требуется один или более из следующих критериев:Повышение уровня кальция (> 2,65 ммоль/л);
  • Почечная недостаточность (креатинин 177 мкмоль/л или более) или клиренс креатинина < 40 мл/мин;
  • Анемия (гемоглобин < 100 г/л или более чем на 20 г/л ниже нижнего предела нормы);
  • Поражение костей (литическое или остеопеническое): один или более маркеров повреждения на скелетной рентгенографии, КТ или ПЭТ/КТ.

Или один или более из следующих:

  • 60% и более плазматических клеток в костном мозге;
  • Сывороточное отношение свободных легких цепей ≥100 (вовлеченная цепь  каппа) или <0,01 (вовлеченная цепь лямбда)
  • Более одного очагового поражения на ПЭТ/КТ или МРТ всего организма.

Злокачественные клетки у вновь выявленных пациентов с ММ отличаются низкой пролиферативной активностью. Но скорость пролиферации увеличивается от ранних стадий к клинически отчетливым проявлениям ММ и рецидивирующим формам и является строго доказанным неблагоприятным прогностическим фактором. Обнаружение в крови циркулирующих плазматических клеток также свидетельствует об активном течении злокачественного процесса. Прямые методы оценки пролиферации с помощью меченных изотопов, цитометрии, экспрессии Ki-67 сложны для повседневной практики. Но косвенно можно определить массу опухолевых клеток по контролю уровня ЛДГ и бета2микроглобулина (тест 01.02.15.476) в крови.  

Естественно, что обнаружение ППв сыворотке или в моче при электрофорезе является существенным  диагностическим признаком ММ, но обнаруживается только у 82% больных. Точность обследования повышается до 93%, когда добавляется сывороточная иммунофиксация, и до 97%, когда добавляются определение свободных легких цепей.

Поэтому, когда подозревается ММ, рекомендуется комплексное проведение скрининга парапротеинов в сыворотке (тест 01.02.15.421), типирования парапротеина (IgG,M,A,D,E,kappa,lambda) (тест 01.02.15.655) и определения свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341) (рис. 7).

 

Рисунок 7. Схема обследования при подозрении на моноклональную гаммапатию.

Основная часть больных ММ, а именно, около 80% характеризуется секрецией моноклональных интактных иммуноглобулинов, и эта разновидность получила название "интактной иммуноглобулиновой множественной миеломы". Естественно, что электрофорез белков и электрофорез с имуннофиксацией в этих случаях достаточны в диагностике заболевания. Однако у примерно 95% пациентов с интактной иммуноглобулиновой миеломой параллельно секретируются моноклональные СЛЦ. Если растет синтез цепей определенного тяжелого иммуноглобулина, то растет и синтез соответствующей легкой цепи. У этих больных полезность определения отношения СЛЦ лежит в возможности использования их для мониторирования лечения и для прогнозирования судьбы пациента. Краткий срок полужизни легких цепей, всего 2- 6 часов,  позволяет обеспечить более быструю оценку ответа на лечение, чем использование  интактного иммуноглобулина, чей срок существования значительно больше. Сочетание свободных легких цепей вместе с электрофорезом белков сыворотки и иммунофиксацией обнаруживает высокую чувствительность для ММ и связанных с плазматическими клетками других нарушений. Поэтому эти исследования сейчас рассматриваются большинством специалистов как необходимая часть первичного  обследования для выявления ММ.

Следует отметить ценность определения свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341) и практической ограниченности анализа СЛЦ в моче при ММ, для выявления которых требуется условие, чтобы уровень СЛЦ в крови значительно превышал возможности реабсорбции белка в проксимальных канальцах почек. Основываясь на опубликованных данных, эксперты Международной рабочей группы по миеломе пришли к заключению, что СЛЦ в комбинации с электрофорезом и иммунофиксацией  обладают необходимой высокой чувствительностью и не требуется 24-часового исследования мочи на белок для всех других разновидностей МГ, за исключением АЛ-амилоидоза.

В своем наиболее свежем руководстве Международной рабочей группы по миеломе содержится положение, что обследование на СЛЦ должно производиться как для диагностики, так и в качестве прогностического маркера для всех больных с ММ, МГНЗ, тлеющей миеломой, солитарной плазмоцитомой и АЛ-амилоидозом. Повышенные уровни сывороточного бета2микроглобулина (тест 01.02.15.476) и  лактатдегидрогеназы  и низкий уровень сывороточного альбумина относятся к неблагоприятным прогностическим признакам при ММ.

В ходе течения ММ может развиться новая МГ с изотипом, отличным от первоначального. Эта единица называется вторичной МГНЗ и наблюдается у больных после аутологичной пересадки стволовых клеток и реже у нетрансплантированных больных. Такая вторичная МГНЗ не представляет собой рецидива или результата новой малигнизации и не требует немедленного лечения.

Легкоцепочечная множественная миелома (ММ) 

Около 15–20% больных с ММ секретируют только моноклональные легкие цепи без экспрессии нормальных тяжелых цепей, что выделяется с 2010 года как легкоцепочнаяММ. Диагноз подтверждается наличием моноклональных свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341) или в моче (тест 01.02.640) при отсутствии моноклональных иммуноглобулинов и при наличии повреждения конечных органов (рис. 8). Скрининг с использованием только электрофореза белков не позволяет определить свыше 40% всех случаев легкоцепочечной миеломы, поэтому исследование СЛЦ и расчет индекса СЛЦ (>100 или <0.01)  составляет важнейшую часть диагностики у этой категории больных.

 

Рисунок 8.  Болезнь легких цепей: в сыворотке и моче выявлены моноклональные свободные легкие лямбда цепи.

Предшественником легкоцепочечной миеломы является легкоцепочечная МГНЗ с полной потерей тяжелых цепей в молекуле иммуноглобулина. Промежуточная стадия трансформации легкоцепочечной МГНЗ в легкоцепочечную ММ пока не определена. Легкоцепочечный эквивалент тлеющей множественной миеломы трудно определить, поскольку это требует длительного наблюдения за больными. Показатели крови больных с легкоцепочечной МГНЗ следует мониторировать каждые 3-4 мес.

Анемия при ММ [WU14] 

Почечная недостаточность у больных с ММ [WU15] 

Умеренное хроническое нарушение функции почек со СКФ ниже 60 мл/мин/1.73 м3  выявляется у 50% больных с ММ, чаще у больных с анемией.

Причины поражения почек  множественные и включают  отложение моноклонального белка в базальной мембране проксимальных канальцах,  перегрузку клеток канальцев избытком реабсорбированного белка с атрофией и гибелью клеток канальцев, выведение легких цепей (Бенс-Джонса) в мочу с образованием цилиндров в просвете канальцев, что заканчивается формированием легкоцепочечной проксимальной тубулопатии с недостаточностью почек. При наличии амилоидоза отложение фибрилл в паренхиме почек.

Для развития острой почечной недостаточности имеют значение такие причины как дегидратация, гиперкальциемия, инфекции, прием нефротоксических и нестероидных препаратов. Определение СЛЦ в крови крайне важно у больных с острой почечной недостаточностью, поскольку при миеломной почке концентрация моноклональных СЛЦ превышает 500 мкг/мл.

Больные с почечной недостаточностью при ММ имеют повышенное каппа/лямбда отношение СЛЦ даже при отсутствии прямых доказательств МГ. Причина состоит в особенностях выделения легких цепей. У здоровых людей  очищение крови от легких цепей осуществляется почками. Каппа цепи являются мономерными и быстрее покидают кровь сравнительно с лямбда цепями, что доказывается каппа/лямбда отношением в среднем 0.6 у лиц без поражения почек. У больных с почечной недостаточностью основной системой очищения становится ретикуло-эндотелиальная система, полупериод жизни каппа цепей из-за этого удлиняется. Отношение каппа/лямбда оказывается при почечной недостаточности равным в среднем 1.8  [WU16] 

 

[WU17] Идиопатическая протеинурия 

Изолированная экскреция легких цепей была впервые описана в 1847 году и получила название идиопатической протеинурии Бенс-Джонса (Б-Д). Более 30 лет назад была описана серия из 7 больных с идиопатической протеинурией Б-Д с экскрецией М-белка с мочой более 10 г/24 часа (Скрининг белка Бенс-Джонса в разовой моче (иммунофиксация) (тест 01.02.15.640)). Белки  Б-Д представляют собой димеры свободных моноклональных легких цепей каппаили лямбдатипа, обнаруживаемые в моче у больных с ММ.  Иногда меньшие или большие (тетрамерные) формы белка Б-Д были идентифицированы.  Эти протеиновые компоненты были найдены и при других В-клеточных неоплазмах: МВ, ХЛЛ[WU18] , µ болезни тяжелых цепей, первичном амилоидозе. Идиопатическая протеинурия патофизиологически эквивалентна асимптоматической ММ при легкоцепочечной гаммопатии. Идиопатическая протеинурия Б-Д с индексом свободных легких цепей > 100 или  < 0.01 сочетается с невысоким риском прогрессии в ММ или АЛ-амилоидоз. Наиболее серьезным осложнением является поражение почек. Хотя морфологически выявляется формирование кристаллов в клетках проксимальных канальцев, но при идиопатической протеинурии отсутствуют цилиндры белка в просвете дистальных канальцев.

Несекретирующая миелома

Большинство больных ММ имеют М-протеин с или без сочетания с белком в моче. В Мэйо клинике (г. Рочестер, США) среди 1027 больных с впервые выявленной  ММ 20% имели секретируемый протеин в моче. Однако 3% больных не имели М-белка ни в сыворотке, ни в моче и были отнесены к несекретирующей миеломе.

Несекретирующая миелома характеризуется отсутствием моноклональных белков в сыворотке и моче при электрофорезе. У части больных М-белок может быть обнаружен  иммуногистохимически в плазматических клетках. Полагают, что фактически только 10-15% больных, относящихся к  несекретирующей миеломе, являются истинно непроизводящими М-белок.  Остальных больных следует отнести к страдающим олигосекретирующей миеломой.

Определение свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341) у больных с несекретирующей миеломой оказалось целесообразным. Так, в одном из исследований из 28 больных с несекретирующей миеломой 68% больных имели повышение каппа или лямбда СЛЦ в крови и нарушенное каппа/лямбда отношение. Причем количественные показатели СЛЦ коррелировали с активностью болезни.

Несекретирующую миелому следует отличать от случаев исчезновения М-белка. У 2-5% больных миеломой наблюдается исчезновение М-белка в ходе заболевания. Большинство этих больных имеет малые первоначальные концентрации М-белка в сыворотке. Исчезновение М-белка часто наблюдается при остановке иммуносупрессивной терапии или в начале лечения других заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания или инфекции. Проспективное наблюдение при солитарной плазмоцитоме после курса лечения в виде обследования костей и лабораторных показателей проводится ежегодно или по клиническим показаниям.    

Солитарная плазмоцитома

Солитарная плазмоцитома (миелома) характеризуется очаговым скоплением  злокачественных клональных плазматических клеток в костном мозге, особенно в области позвонков  и черепа (костная миелома) или во внутренних органах, наиболее часто в пазухах носа и носоглотке (внекостная миелома), бездругих признаков пролиферации. Встречаемость костной миеломы на 40% выше, чем внекостной миеломы.  

Это форма МГ представляет 5-10% всех плазмоклеточных опухолей.  При этом заболевании отсутствуют анемия, повышение кальция, почечная недостаточность, увеличение числа плазматических клеток в костном мозге и концентрации М белка и свободных легких цепей в сыворотке крови. Иногда солитарная миелома предшествует развитию ММ. При секретирующей плазмоцитоме обнаруживают продукцию М-белка (скрининг парапротеинов в сыворотке (тест 01.02.15.421))  и свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341),  иногда с дисфункцией почек и повышенный уровень бета2микроглобулина (тест 01.02.15.476).

Диагноз солитарной плазмоцитомы требует осторожности в целях исключения  интактной ММ, поскольку лечение больных с солитарной плазмоцитомой отличается от ММ.

Дифференциальным признаком обеих форм от ММ является отсутствие признаков CRAB[WU19] . Диагноз подтверждается солитарным повреждением кости или мягких тканей, доказанным тканевой биопсией при нормальных результатах аспирации костного мозга и данных исследования костей скелета.

Лабораторные данные могут иметь определенное сходство с  ММ. Однако при обследовании нет таких проявлений как почечная недостаточность, иммунологические нарушения с увеличением числа инфекций и аутоиммуных заболеваний, неврологических расстройств, гематологических проявлений, амилоидоза и POEMS синдрома. Это делает понятным почему прогноз при солитарной миеломе лучше, чем при ММ.

Асимптоматическая МГ с Ig

В 1961 году Jan Walderström описал "эссенциальную доброкачественную гипергаммаглобулинемию" как асимптоматическое состояние, при котором МГ не сочетается с какими-либо симптомами. Средний возраст больных составляет около 70 лет, и 75% из них мужчины. Примерно 25 % больных МГ с IgM асимптоматичны во время первоначального диагноза   и наблюдаются в дальнейшем без лечения. Смертность большинства асимптоматических больных сходна со смертностью в общей популяции. Различные формы лимфопролиферативных заболеваний при наблюдении свыше 10 лет развиваются в 17.5%. Очевидно, что истинное число лиц, страдающих асимптоматической формой МГ с IgM, остается неизвестным. 

Симптоматическая МГ с IgM  

Симптомы при МГ с IgM обусловлены особенностями иммуноглобулина в этой подгруппе. Моноклональный IgM при МГ обладает антиген-связывающей способностью по отношению к инородным и аутоантигенам, проявляя свойства холодовых агглютининов, криоглобулинов и антинейрогенных аутоантител. Взаимодействие с аутоантигенами приводит к  аутоиммунным синдромам, включая аутоиммунную анемию, смешанную криоглобулинемию или периферическую нейропатию особенно в раннем периоде МГ, в отличие от типичной ВМ, при который очевидная активность антител снижается. Причем моноклональные IgM обнаруживают полиреактивность с антигенами микробного происхождения в дополнение к аутогенным антигенам, что теоретически может связывать между собой аутоиммуные, инфекционные и лимфопролиферативные заболевания. 

Холодовая агглютининовая болезнь как проявление МГ с IgM

Холодовая агглютининовая болезнь связана IgM-каппа и является причиной около 15% всех случаев аутоиммуной гемолитической анемии. Тепловая аутоиммуная антительная гемолитическая анемия при МГ является редким феноменом.

Хроническая аутоиммуная гемолитическая анемия (ХАГА), вызванная  холодовыми моноклональными антителами, была впервые описана Dacie S.V., Crookston J.H. и Christenson W.N. в 1957 году. Это редкое заболевание. В Норвегии, например, регистрируется 1 больной на 1 млн населения. При длительном наблюдении у 18% больных ХАГА в пределах года и до 6 лет развивается злокачественное лимфопролиферативное заболевание. Поэтому выделяют первичную или идиопатическую ХАГА (24%) и вторичную ХАГА при  ЛПЗ или инфекциях (микоплазменная пневмония, инфекционный мононуклеоз).

Лаборанты при заборе крови отмечают у лиц с холодовой агглютининовой болезнью агглютинацию эритроцитов сразу после взятия крови, что нередко мешает определению эритроцитов, СОЭ, и группы крови. Явления агглютинации исчезают при нагревании пробы до 370 С.

Анемия является результатом связывания моноклональных холодовых агглютининов с углеродным антигеном на поверхности эритроцитов, что вызывает агглютинацию эритроцитов и активацию комплемента, приводящих к фагоцитозу атакованных комплементом эритроцитов ретикулоэндотелиальной системой. Около 50% пациентов становятся зависимыми от трансфузий крови в ходе заболевания.

Для больных ХАБ с гемолитической анемией характерно сочетание  желтухи с ретикулоцитозом и непрямым билирубином, повышенным уровнем IgM и холодовыми агглютининами. Диагноз ХАБ требует обнаружения  холодовых агглютининов (тест 01.02.15.900) в титре ≥1:64, а также положительного  C3-комплемент-моноспецифичного прямого антиглобулинового теста. Титр агглютинина варьирует у больных от 1:64 до свыше 1:500 000. Однако термальная амплитуда, определяемая по наивысшей температуре, при которой антитела связываются с эритроцитами, более точно связана с клиникой гемолиза, чем титр агглютининов. У 90% больных ХАБ холодовые аггютинины являются моноклональными иммуноглобулинами IgМ-каппа, и клональные лимфоплазмоциты могут быть обнаружены при проточной цитометрии в аспиратах костного мозга, обнаруживается при иммуногистохимии у 50% больных.

Несколько[WU20]  гемотологических маркеров доступно для дифференциального диагноза и мониторирования гемолитических анемий. Ретикулоцитоз наблюдается у 20-40% больных с аутоиммуной гемолитической  анемией и признается неблагоприятным прогностическим фактором. Компенсаторный ретикулоцитоз может отсутствовать в случаях вовлечениякостного мозга, железо-витаминного дефицита, инфекций или аутоиммуных реакций против костномозговых предшественников.

Уровень гемоглобина определяет клиническую тяжесть гемолиза. Можно обнаружить колебания уровня гемоглобина в зависимости от времени года: выше летом и ниже зимой.

Значительное увеличение ЛДГ типично для внутрисосудистого гемолиза, например, при пароксизмальной ночной гипербилирубинурии, но менее заметно прирастает при экстрасосудистом гемолизе. Гиперферритинемия указывает на  наличие хронического гемолиза.  Гаптоглобин действует как связующее вещество циркулирующего гемоглобина, освобождаемого при гемолизе и представляется чувствительным маркером гемолиза. Гаптоглобин значительно снижается во время гемолиза как при интраваскулярных формах вследствие повышения гемоглобина в плазме, так и при экстраваскулярном гемолизе, когда малый интраваскулярный лизис структур эритроцитов ускользает от очищений РЭС системой.

Периферическая нейропатия при МГ с IgM

Моноклональная гаммопатия с IgM может приводить к скрытой до клинически очевидной периферической нейропатии у 20% больных,   которая может оказаться результатом отложения IgM, аутоантител, криоглобулинемии или амилоидоза.

Наиболее частой клинической презентацией является медленно прогрессирующее билатеральное и симметричное онемение на руках и ногах, связанная с демиелинизирующим процессом. Невропатия малых волокон характеризуется ощущением жжения или электрошока в подошвах и ладонях, особенно по ночам, и может также обнаруживаться у больных с ВМ. Нейропатии, связанные с МГ с лимфомами,  имеют разный прогноз в зависимости от типа поражения. Аксональные и демиелинизирующие формы имеют более благоприятный прогноз по сравнению с инфильтративной  изолированной радикулопатией.

У больных с демиелинизирующей невропатией требуется определить антимиелин-ассоциированные антитела (MAГ) (развернутое обследование при полиневритах (тест 01.02.15.331)), а при сочетании с моторной невропатией в виде нарушения походки, трудности переноса легких грузов и затруднений при письме также определить анти-GM1 антитела (диагностика воспалительных полирадикулоневритов (тест 01.02.15.620)).

Биопсия нерва заканчивается стойким неврологическим дефицитом. Эти последствия останавливают клиницистов от рутинного выполнения биопсии периферического нерва у каждого больного с полинейропатией, и заключение обычно строится на основании данных электромиографии в сочетании с исследованием антител.

Синдром CANOMAD (аббревиатура: Chronic Ataxic Neuropathy Ophthalmoplegia IgM paraprotein Cold Agglutinins Disialosyl antibodies) представляет собой редкий синдром хронической атаксической полинейропатии с тяжелыми расстройствами ходьбы из-за потери вибрационной и проприоцептивной чувствительности. При аутопсии обнаруживают инфильтраты из клональных В-лимфоцитов в пределах эндоневрия, периневрия и лептоменингеальных оболочек.  В крови обнаруживается монокональная гаммопатия в виде IgM М-белка со свойствами холодовых агглютининов и антител к ганглиозидам. Повреждение периферических нервов антителами приводит к развитию хронической сенсорной полинейропатии с потерей сухожильных рефлексов и с сохраненной силой в конечностях. Дополнительно больные страдают от преходящих стволовых симптомов, включая офтальмоплегию с диплопией, дисфагию и дизартрию. Расстройство приводит к инвалидизации,  но часто не диагностируется. Электрофизиологическое и гистопатологическое исследование биопсий обнаруживает признаки демиелинизации и аксонального поражения.

При развернутом обследовании при полиневритах (тест 01.02.15.331) в сыворотке обнаруживают IgM М-белок, проявляющий свойства холодовых агглютининов и антител к ганглиозидам  с дизиалозиловыми группами, а именно GD1b,GD3,GT1b,GQ1.
 

Криоглобулинемия при МГ с IgM

Криоглобулинемия при IgM  может протекать как с отложениями криоглобулинов по типу I, так и  по типу смешанной криоглобулинемии II типа с проявлениями по типу системного васкулита (пурпура, артралгия, миалгия, астения) (Типирование криоглобулинемий (тест 01.02.15.351)).  Наиболее серьезным проявлением криоглобулинемии при МГ с IgM является поражение почек в виде острого или хронического мембранопролиферативного гломерулонефрита с субэндотелиальными депозитами. Развитие гломерулонефрита с прогрессирующей почечной недостаточностью значительно ухудшает прогноз при МГ. Подтверждение смешанной криоглобулинемии требует исключения хронического гепатита С у больных МГ.

Аутоммунная тромбоцитопеническая пурпура при MГ с IgM.

Моноклональный иммуноглобулин может действовать в качестве антитромбоцитарного антитела, что приводит к лизису тромбоцитов больного  при участии  комплемента. Иммунная тромбоцитопения имеет равную частоту около 3.8% при МГ с IgM. Иммунная тромбоцитопения может наблюдаться и при других лимфопролиферативных  расстройствах, таких как хронический лимфолейкоз и неходжкинская лимфома. Тромбоцитопения может быть также обусловлена вытеснением костного мозга и явлениями гиперспленизма.

Повышенной кровоточивости при иммуной тромбоцитопении может способствовать приобретенный синдром фон Виллебранда в присутствии значительных количеств М-белка изотипа IgM. Фактор Виллебранда в крови физиологически способствует прочной адгезии тромбоцитов в местах повреждения стенок сосудов. Но при повышенной вязкости крови, обусловленной высоким уровнем М-белка увеличиваются силы трения в крови. Это приводит к конформационным нарушениям белков сложного комплекса фактора фон Виллебранда с антигемофильным глобулином. При легких вариантах приобретенного синдрома фон Виллебранда у больных с МГ кровоточивость проявляется только при травмах и операциях, но при сочетании с иммуной тробоцитопенией  возможны спонтанные кровотечения  из слизистых носа, рта, мочевых путей и желудочно-кишечного тракта.  

Аутоиммуная нейтропения с абсолютным количеством менее 1500/мл при МГ с IgM выявляется редко.  

Синдром Шнитцлера

Синдром характеризуется возвратной уртикарной сыпью у больных МГ с клиническими и биологическими признаками воспаления. В перспективе у таких больных развитие АА амилоидоза или лимфопролиферативных заболеваний: макроглобулинемии Вальденстрема или лимфомы. Причиной уртикарной сыпи является отложение иммуноглобулина, обычно IgM-каппа, в местах соединения эпидермиса и дермы и в стенках капилляров, что сопровождается периодической лихорадкой, артралгиями, болями в костях и лимфоаденопатией.  У больных с синдромом Шнитцлера увеличивается образование костной ткани (высокий остеокальцин, остеопротегерин, высокий BALP), которое не компенсируется увеличением резорбции костной ткани (нормальный уровень СТХ и sRANKL). 

Диагноз синдрома Шнитцлера требует два облигатных критерия: возвратная уртикарная сыпь и МГ с М-белком типа IgM при типировании парапротеина (IgG,M,A,D,E,kappa,lambda) (тест 01.02.15.655), - и два из следующих малых критериев: возвратная лихорадка, объективные признаки перестройки костей, повышенная СОЭ или лейкоцитоз, нейтрофильные инфильтраты в  биоптатах кожи. Окончательный диагноз устанавливается в среднем через 4-5 лет после первого появления сыпи.

 

Макроглобулинемия Вальденстема (ВМ)

ВМ - это ассоциированная с IgM лимфоплазмоцитарная лимфома, которая  остается редким опухолевым заболеванием у лиц  пожилого возраста (рис. 9). Заболевание характеризуется появление в организме клеток лимфомы, заселяющих костный мозг и способных производить моноклональный IgM. ВМ наблюдается редко с 3 новыми случаями в год на 1 млн населения по данным США. Несмотря на некурабельный характер течения, наблюдается улучшение выживаемости с 5 до 8 лет за последнюю декаду. Некоторые пациенты с ВМ имеют выживаемость свыше 10 лет. Семейный положительный анамнез (25%) определяет предрасположение к лимфоме. В подавляющем большинстве случаев в клетках лимфомы выявляется мутация MYD88 гена (MYD88 L265P). Симптоматика болезни зависит от инфильтрации клетками лимфомы (лимфоплазмацитами) костного мозга и внутренних органов (печени, селезенки, лимфатических узлов, легких, ЖКТ, мозга), но также от специфических иммунологических и физико-химических свойств моноклонального IgМ, находящегося в циркуляции.  

 

Рисунок 9. Парапротеинемия IgM при макроглобулинемии Вальденстрема.

Под воздействием токсических свойств моноклонального IgM у больных наблюдаются лихорадка, ночные поты и непреднамеренная потеря веса, цитопения в результате гиперспленизма и аутоиммуного воздействия, периферическая нейропатия, криоглобулинемия, холодовая агглютининемия, гипервязкость крови. При этом значительная часть пациентов остается асимптоматической  во время и после диагноза. Амилоидоз редко возникает при ВМ из-за особенностей IgM.  

Величина IgM как показателя гипервязкости крови, выраженность   органомегалии как отражение объема лимфомы, наличие анемии, тромбоцитопении, возраст пациента включается в число неблагоприятных  прогностических факторов.

Клинический анализ крови у больных ВМ может выявить анемию, лейкопению/нейтропению и /или тромоцитопению. Гемоглобин менее 100 г/л и число тромбоцитов менее 100 000/мм3  применительно к ВМ является основанием к началу лечения. Периферический мазок крови обнаруживает аггрегацию эритроцитов «в виде монетных столбиков» и в некоторых случаях наличие лимфоплазмоцитоидных клеток. Одним из простых показателей агрегации эритроцитов может служить определение СОЭ. Чем интенсивнее агрегация,  тем больше скорость оседания эритроцитов и наоборот. Величина уровня IgM является полезным маркером инфильтрации костного мозга лимфоплазмацитами и может быть использована как средство наблюдения за прогрессией заболевания или ответа на терапию. Не известно какого-то минимального уровня IgM или степени инфильтрации костного мозга, требуемых для диагнозаВМ, поскольку симптомы могут наблюдаться даже при низком уровне IgM в сыворотке (<10 г/л) или вовлечения костного мозга. Поэтому[U21]  сывороточный уровень IgM не точно коррелирует с объемом опухоли.

У примерно 70% пациентов могут быть обнаружены субнормальные уровни иммуноглобулинов IgA и/или IgG, что предрасполагает к инфекционным осложнениям.

Типирование парапротеина (IgG,M,A,D,E,kappa,lambda) (тест 01.02.15.655) позволяет  идентифицировать IgM моноклональный белок. Необходимо, чтобы иммунофиксация была проведена во всех случаях, поскольку малые количества  IgM могут быть просмотрены, если проводятся только количественные измерения. У некоторых больных обнаруживается два спайка М-белка, которые могут представлять собой мономерную и пентамерную формы  IgM и не обязательно представляют истинную биклональность. В других случаях M-спайк может мигрировать скорее в бета регион, чем в гамма регион, что представляет трудности для количественной оценки.

Измерение свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке (тест 01.02.15.341) у больных ВМ рекомендуется только в специальных ситуациях (например, при подозрении на амилоидоз легких цепей). Аспирация и биопсия костного мозга необходимы для диагноза ВМ и должны быть оценены иммуногистохимически и путем проточной цитометрии, а также на присутствие мутации гена MYD88 L265P. Но диагноз лимфоплазматической лимфомы в отсутствие моноклонального IgM М-белка  не выполняет критериев для ВМ. Цитогенетический анализ не требуется для рутинной диагностической оценки больных ВМ, поскольку трудно получить метафазную стадию опухолевых клеток in vitro. Тем более, что пока не установлено характерных цитогенетических аномалий. Аспират костного мозга должен быть оценен для выявления мутации гена MYD88 L265P, которая присутствует у свыше 90% больных ВМ, и что может помочь в диагнозе, когда подозревается ВМ. Но наличие мутации, однако, не патогномонично для ВМ, поскольку примерно 50–80% больных с IgM MГНЗ также имеют эту мутацию. Важно отметить, что меньшинство (5–10%) больных, которые соответствуют иммуно-фенотипическим и клиническим критериям ВМ, могут не иметь мутации гена MYD88 L265P. Поэтому отсутствие гена не исключает диагноз  ВМ.

Анемия при макроглобулинемии Вальденстрема

Основной причиной А у больных с ВМ является вытеснение клеток костного мозга клетками лимфомы.  Анемия при ВМ носит нормохромной и нормоцитарный характер. В некоторых случаях высокий уровень IgM может вызвать расширение объема крови, генерируя «ложную» анемию от «разведения».  Изредка анемия может развиться в результате аутоиммунного гемолитического процесса. Кумбс профиль (тест 01.02.15.895) позитивен примерно у 10% больных ВМ, но менее, чем у 5% больных развивается значительный гемолиз. Обнаружение анемии при ВМ у пожилого больного являются неблагоприятным фактором, определяющим прогноз заболевания. Другие причины анемии такие как недостаточность кобаламина и фолата, хроническая почечная, печеночная или тиреоидная дисфункция, не-аутоиммуная гемолитическая анемия или другие первичные процессы в костном мозге должны быть исключены, если они клинически подозреваются, особенно у пожилых лиц. Поскольку многие больные с ВМ это пожилые люди, то требуется подумать также о возможности вторичной малигнизации (например, раке толстой кишки).

Поражение ЦНС при ВМ

Лептоменингеальная инфильтрация клетками лимфомы с сочетании с отложением IgM в стенках сосудов головного и спинного мозга приводит к  стойким неврологическим расстройствам, определяемым как синдром Бинг- Ниля (БНС). Симптомы БНС могут развиться в любой период болезни, даже когда получен положительный ответ на терапию. Прогноз при этом неблагоприятный, и половина пациентов, у которых выявлен БНС, умирают из-за прогрессии расстройств в течение 2 лет после диагноза.

Исследование больных   с синдромом Бинг-Ниля включает МРТ головного и спинного мозга с гадолинием, люмбальную пункцию с цитологией, с проточной цитометрией, молекулярными исследованиями, включая ПСР для выявления перестановки IGH гена и мутации гена MYD88 L265P. У больных с фокальным поражением мозга без вовлечения других отделов ЦНС, если возможно, должна быть выполнена биопсия для исключения других опухолей. Анализ цереброспинальной жидкости помогает исключить инфильтрацию клетками лимфомы оболочек головного и спинного мозга. Повышенное содержание каппа легких цепей в СМЖ наблюдается у пациентов с рассеянным склерозом (комплекс диагностики РС (тест 01.02.15.346) и клинически изолированным синдроме при лимфоме. Чувствительность определения каппа легких цепей составляет соответственно 95% и 82%, а специфичность интратекального синтеза — 95% и 98%.

Синдром гипервязкости при ВМ

Присутствие в крови крупномолекулярного IgM способствует к повышенным силам трения (сдвига) и сопротивлению току крови, что может приводить к катастрофическим событиям таким, как кровоизлияние в мозг или в глаз с потерей зрения. На глазном дне определяется избыточная извитость и ретинальные геморрагии в виде "вспышек пламени".

Клинические проявления синдрома разнообразны и включают спонтанные носовые и десневые кровотечения, непривычные головные боли, затуманивание (нечеткость) зрения, которое не коррегируется очками, утрата слуха, звон в ушах, головокружение.

Синдром подозревается при вязкости сыворотки > 4 (вязкость воды =1 ), что соответствует уровню сывороточного IgM, по меньшей мере, 30-40 г/л.  Измерение вязкости сыворотки проводится по методу Oswalt в соответствии с клиническими симптомами и признаками. Однако уровень вязкости бывает измерить непросто. Поэтому уровень IgM признан более пригодным для выявления больных, у которых подозревается синдром гипервязкости.

Наличие криоглобулинов может еще более усиливать вязкость и должно быть исключено  у каждого пациента с предполагаемым синдромом гипервязкости при помощи теста выявления криоглобулинов с активностью РФ (тест 01.02.15.150).

Но наличие криоглобулинов может занижать уровень IgM. В этой ситуации нахождение образца крови перед исследованием при 37°C обеспечивает более точные результаты измерения.

Повышенная вязкость способна вызывать конформационные нарушения в структуре фактора фон Виллебрандта. В результате приобретенного синдрома фон Виллебранда при МГ с IgM отмечается наклонность  к  носовым кровотечениям, а также после малых операций у больных ВМ. Рутинный осмотр глазного дна оправдан у каждого больного с ВМ после постановки диагноза, в особенности, когда уровень IgM выше, чем 30 г/л. Эти находки определяют необходимость немедленной терапии плазмоферезом на фоне активной терапии ВМ. Ретинальное исследование должно впоследствии проводиться каждые 6-12 мес . 

 

 

 

Рейтинг: 
Голосов пока нет