Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Нестероидные противовоспалительные средства - нападение и защита желудочно кишечного тракта

Уважаемые пациенты! В праздничные дни, 8 и 9 марта, Медицинский центр НЕ работает. Детская медицинская сестра принимает пациентов каждую субботу (за исключением 9 марта). 

 

Втр, 03/05/2019 - 13:50 / nazarov

Нестероидные противовоспалительные средства - нападение и защита желудочно кишечного тракта

Рост продолжительности жизни в развитых странах приводит к растущему числу артритов среди населения, что сопровождается  повышенным употреблением НПВС. Это наиболее широко распространенные препараты для лечения мышечно-скелетных и артритических состояний. Хотя НПВС безо всякого сомнения эффективны, их использование ассоциируется с широким спектром побочных эффектов со стороны печени, почек, ССС системы, кожи и кишечника. Гастроинтестинальные побочные эффекты наиболее частые. Дилемма для врача, выписывающего НПВС, в  том, чтобы обеспечить противовоспалительное и анальгетическое действие, и в то ж время уменьшить вероятность гастроинтестинальных расстройств (105).

Широко известно, что НПВС повреждают желудок. Но они могут повреждать также кишечник с кровотечениями вплоть до развития железодефицитной анемии. Но еще менее известны факты защитного действия НПВС от колоректального  рака.

ФАКТОРЫ АГРЕССИИ НПВС

НПВС увеличивают риск гастоинтестинальных кровотечений. Первое четкое доказательство, что НПВС могут запустить кровотечение из желудка было доказано гастроскопией в 1938 году  Douthwaite and Lintott.  При назначении ибупрофена в дозе 800 mg 3 раза в день у 26 из 68 здоровых волонтеров наблюдались эпизоды микрокровотечений более >3мл. Причем 9 имели максимальные кровотечения >10 мл, и 2 субъекта имели кровопотерю 66 и 73 мл. Противовоспалительные дозы НПВС, например,  ибупрофен в дозе 800 мг каждые 8 часов или напроксен в дозе 500 мг 2 раза в день являются терапевтическими для больных с остеоартритом или ревматоидным артритом , но могут вызвать изъязвления ЖКТ, кровотечения или нарушения почечной гемодинамики у чувствительных пациентов (99). Таким образом, прием терапевтических доз ибупрофена здоровыми людьми нередко вызывало потери крови,  иногда превышавшие 60 мл. Это может быть причиной хронической постгеморрагической  анемии (103). Несмотря на многочисленные попытки разработки  «щадящего» НПВС, кровотечения и эрозии остаются основной заботой врача. Селективные  ЦОГ-2 ингибиторы вызывают меньше гастро-дуоденопатий и кровотечений, чем неселективные ЦОГ ингибиторы, поскольку они не угнетают агрегации тромбоцитов. Однако при совместном назначении с антитромботическими дозами аспирина, преимущество селективных ЦОГ-2 относительно язв и кровотечений из желудка теряется.

НПВС вместе с анальгетиками относятся к наиболее широко используемым медикаментам в мире. Однако частота серьезных желудочно-кишечных расстройств увеличивается в  2.5-5 раз сравнительно с теми, кто не получает НПВС.  Желудок и 12-перстная кишка являются наиболее удобным объектом для изучения. Не случайно гастропатия является хорошо известным следствием приема НПВС.  Даже малые дозы аспирина менее 325 мг в сутки способны вызвать кровотечения при поражении желудка и рекомендуется назначение гастропротекторов  вместе с НПВС (102). 

Факторами, которые  увеличивают вероятность гастропатии,  называют язвенный анамнез, возраст старше 65 лет, использование больших доз НПВС или более, чем одного препарата, комбинацию с антикоагулянтами или кортикоидами (95). Пожилые лица и больные с язвенной болезнью в анамнезе имеют наибольшие преимущества от уменьшения НПВС-гастропатии с кровотечениями и перфорациями (91,94). Назначение НПВС без гастропротекции возможно только у лиц моложе 65 лет, не получающих параллельно аспирина и не имеющих анамнеза желудочно-кишечных заболеваний (95).

Инфекция геликобактера  и назначение аспирина для кардиопрофилактики вносит дополнительный риск кровотечений при использовании НПВС. Стратификация кардиоваскулярного и пищеварительного риска, тестирование на геликобактер  должно быть выполнено до назначения НПВС. Комбинация НПВС с ингибиторами протонной помпы сравнима с назначением ингибиторов ЦОГ-2  для гастропротекции, но у пациентов высокого целесообразно комбинировать ЦОГ-2 ингибиторы с ингибиторами протонной помпы (94).

Известно, что НПВС вызывают повреждение слизистой не только желудка, но также тонкого и толстого кишечника, включая воспаление, эрозии, язвы, кровотечения, перфорации и стриктуры (103). Все чаще диагностируется энтеропатия при назначении НПВС. В исследовании страховых случаев у 1297 больных старше 20 лет, госпитализированных по поводу кишечных осложнений терапии НПВС (кровотечения из тонкой и толстой кишки, перфорации, осложнения дивертикулярной болезни) в 2006 году установлено, что пероральное и парентеральное назначение НПВС ассоциируется со значительным возрастанием риска побочных кишечных осложнений. Причем ЦОГ-2 ингибитор целекоксиб (Целебрекс) также увеличивает риск подобных осложнений (90).  При проведении ретроспективного двойного слепого исследования 8076 больных РА, которые получали или напроксен или денебол (рофекоксиб), установлено, что 39.4% всех серьезных гастроинтестинальных осложнений связаны с поражением кишечника, а 60,6% желудка и 12-ти перстной кишки. Таким образом, НПВС вызывает частые поражения тонкой кишки (84).

Больные, получающие НПВС, имеют повышенный риск эрозий и язв слизистой тонкой кишки. Эти язвы менее часты, чем язвы желудка и 12-перстной кишки,  но могут приводить к жизне-угрожающим состояниям  (103). Секционные исследования показали, что неспецифичные изъязвления тонкой кишки определяются у 8.4% пациентов, которые недавно использовали НПВС, и только у 0.6% больных, которые не получали НПВС. Три больных умерли от перфорации язвы тонкой кишки (109). 

Ретроспективным исследованием в США найдено, что 4% резекций тонкой кишки за 3 года можно связать с побочным  действием НПВС на тонкий кишечник (111). Долговременный прием НПВС может приводить к воспалению тонкого кишечника в сочетании со скрытыми  потерями крови и белка. Авторы изучали желудок, 12-перстную кишку и малый кишечник у 713 умерших, принимавших НПВС. Изъязвления тонкой кишки были найдены у 21 (8.4%) и всего у 3 (0.6 %) не получавших НПВС (Р<0.001). Три больных, длительно принимавшие эти препараты, умерли от перфорации язв тонкой кишки. Язвы желудка и 12-перстной кишки были найдены у 54 (21.7%) пациентов и у 7 (12.3%) контрольных лиц ( P< 0.001) (103).

У 15 больных с РА, получавших НПВС, и которые имели скрытые гастроинтестинальные кровотечения, был исследован тонкий кишечник с помощью зондовой энтероскопии. Из них у 7 больных обнаружены язвы тощей и подвздошной кишки (110). Среди 283 больных, которые подверглись резекции тонкой кишки в медицинском центре Техасского Университета  за три года с 1991 по 1994 год, 11 больных имели изъязвления от приема НПВС , потребовавшие резекции по поводу кровотечения у половины больных , а также перфорации и обструкции. Это наблюдение впервые показало, что вмешательства на тонкой кишке из-за побочного эффекта НПВС фактически проводятся достаточно часто (111).

НПВС, будучи противовоспалительными агентами, могут вызвать воспаление тонкой кишки при долговременном приеме примерно у 60% пациентов (85). Воспаление ассоциируется с кровотечениями из тонкой кишки, потерей белка, изъязвлениями и иногда стриктурами. У некоторых пациентов требуется хирургическое вмешательство.  Диагноз НПВС энтеропатии всегда сложен. Трудно отдифференцировать от илеита, связанного с спондилоартропатией, а временами и от болезни Крона. Приходится надеяться на капсульную энтероскопию и более чувствительные тесты для интестинального воспаления (85). Ингибиторы протонной помпы угнетают секрецию соляной кислот в желудке, что не защищает от повреждений НПВС в более дистальных частях тонкой кишки. Более того, степень повреждения может даже усилиться. Ингибиторы ЦОГ обостряют НПВС–вызываемое поражение кишечника, по крайней мере, частично благодаря значительным изменениям микробной среды, т.е. вызывая дисбиоз (96).

Местная экспозиция НПВС к слизистой может приводить к образованию эрозий, но это повреждение слизистой не обязательно прогрессирует в клинически значимую язву в отсутствии конкурентной супрессии синтеза простагландинов в слизистой. Однако если кровоток в слизистой существенно уменьшен, как при назначении НПВС,  то рН в ней быстро падает, поскольку кислота начинает проникать через слизь, вызывая дальнейшее повреждение и возможность кровотечения. Последний эффект приписывается частично неспособностью тромбоцитов агрегировать при рН менее 4. В отличие от желудка, нет доказательств первичной роли ингибиции ЦОГ в механизме НПВС-энтеропатии. Поэтому хотя синтез простагландинов может быть глубоко подавлен , но язвы и кровотечение в кишечнике не обязательно наблюдается и, если возникают, то не обязательно синхронизированно с угнетением синтеза простагландинов . Показано увеличение в проницаемости кишечного эндотелия в пределах 12 часов назначения НПВС у крыс, но и это не обязательно предсказывает развития язв кишечника. Степень, с которой увеличение проницаемости является результатом местно раздражающего эффекта НПВС, не ясен. Интересно, что ингибиторы протонной помпы активно обостряют НПВС энтеропатию  у грызунов. У крыс, леченных НПВС (напроксеном  или целебрексом), развивается значительно больше язв и кровотечений, когда они  одновременно получают омепразол или лансопразол  (100).

В эксперименте индометацин, но не омепразол, вызывал поражение  слизистой в подвздошной кишке (97). Добавление омепразола не уменьшало вызванной индометацином кровоточивости. Хотя индометацин вызывает воспаление, что доказывается через повышенный отек и медиаторы воспаления, но совместное назначение с омепрзолом не уменьшает воспаления в гладких мышцах кишки и не предупреждает бактериальный рост в стенке кишки. Можно предположить, что как НПВС, так и блокаторы протонной помпы  угнетают сократительную активность в подвздошной кишке. Угнетение сократимости кишки ассоциировано с воспалением, но индометацин и омепразол угнетают подвижность кишечника разными механизмами (97).

Негативное влияние НПВС на желудок и дуоденум хорошо установлено и доказано, Однако эффекты этих агентов на более дистальную часть тонкой кишки малоизучено, несмотря на факт,  что тонкий кишечник более чувствителен к повреждающему эффекту НПВС , чем желудок. Больные, получающие НПВС,  имеют повышенный риск неспецифической изъязвлений  слизистой тонкой кишки. Комбинация угнетения ЦОГ-1 и ЦОГ-2  и местного эффекта препарата изменяет плотность контакта клеток слизистой, что проявляется повышенной проницаемостью эпителия. Повышенная проницаемость повышает экспозицию слизистой к агрессорам из просвета кишки (бактериям и их продуктам деградации, желчным кислотам и. т. д.), что и вызывает воспалительную реакцию (209). Это воспаление варьирует в интенсивности от легкого до вызывающего эрозии и язвы. Как при других воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта вызываемые НПВС повреждения ассоциируются с кровотечениями и потерей белка и могут заживать с фиброзом и рубцеванием, вызывающими обструкцию просвета кишки (109). Больные, которые регулярно получают НПВС, имеют повышенный риск для изъязвлений слизистой тонкой кишки и кровопотерь, что может быть представлено как анемия неопределенного гастроинтестинального происхождения (87).  Беспроводная видеокапсульная энтероскопия (wirelessvideocapsuleendoscopy) позволила  установить,  что у 71% лиц, получающих НПВС, имеются изменения в кишечнике при 10% в контроле (P< .001). Эндоскопически очевидные поражения могут объяснить железодефицитную анемию и гипоальбуминемию у лиц с хроническим приемом НПВС (87). 

Концентрация НПВС, желчных кислот и  микрофлоры может различаться в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки (88). Исследовали 55 здоровых мужчин волонтеров методом капсульной эндоскопии. Пациенты получали диклофенак 75 мг в сутки с омепразолом 20 мг в качестве гастропротектора. Изучали обнаженные зоны кишки, эрозии и язвы. Исходно обнаружили 6 поражений слизистой у 55 лиц , состоявших из трех обнаженных зон и трех эрозий. После лечения идентифицировали 636 поражений, включая 115 обнаженных зон у 16 субъектов, 498 эрозий у 22 субъектов и 23 язвы у 8 субъектов. Обнаженные зоны преимущественно локализовались в проксимальной части, эрозии по всему кишечнику и все язвы в дистальной части. Поражения от НПВС различаются в зависимости от места в тонкой кишке (88). 

Патогенез энтеропатии представляется как мультистадийный процесс, вовлекающий специфические биохимические и внутриклеточные повреждения органелл эпителиальных клеток с относительно неспецифической тканевой реакцией. Различные методы применяется для лечения энтеропатии, вызванной НПВС (сульфасалазин, мизопростол, метронидазол) , но требуется их тщательная поверка (108). Наблюдения показывают, что ингибиторы ЦОГ-2  вызывают меньше поражений гастродуоденальной слизистой , чем неспецифические НПВС , но влияние на слизистую тонкой кишки надо еще установить (89). Для этого проспективно с помощью эндоскопии оценивали появление поражений кишки у здоровых лиц, принимавших целекоксиб  (п=120) (Целебрекс) по 200 мг 2 раза или напроксен (п=118) по 500 мг х2 раза + омепразол 20 мг 1 раз 2 недели. Целью были надрывы слизистой.  Исходно капсульная эндоскопия обнаружила надрывы у 13.8 % обследованных волонтеров. Среднее число надрывов на обследуемого  и процент субъектов для напроксена составило 2.99 +/- 0.51, 55% сравнительно с  0.32 +/- 0.10, 16% для целекосиба и 0.11 +/- 0.04, 7% для плацебо (P< .001) Среди здоровых со свободными от поражений тонкой кишкой целекоксиб вызвал меньше надрывов, чем напроксен (89).

Поражения тонкой кишки не наблюдались, когда НПВС назначались голодным крысам, собакам  и котам , но наблюдались у  животных кормленных обычной пищей,  подтверждая важность питания  на формирование поражений от НПВС. Однако у животных, получавших  пищу с отсутствующими или малым количеством диетических волокон, индометацин не вызывал поражения в тонком кишечнке. Но поражения появлялись при кормлении нерастворимыми диетическими волокнами типа  целлюлозы. Если пища содержала растворимые диетволокна  типа пектина или муцина, то  поражения не образовывались (98). 

ПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА НПВС

Колоректальный рак развивается медленно в течение 10-15 лет, что оставляет возможность для раннего его выявления и даже предупреждения. Низкая выживаемость после появления метастазов настраивает онкологов на предупреждение заболевания (92). Скринирование и удаление аденом является эффективным мероприятием. Однако скрининг сдерживается недостаточной комплаентностью среди пациентов, недовольных используемыми средствами. Химиопрофилактика предполагает долговременное использование ряда агентов, способных замедлять, предупреждать или даже обращать процесс развития аденом толстой кишки. Этот эффект особенно важен для лиц с наследственной предрасположенностью к колоректальному раку и у тех, кто особенно чувствителен к действующим причинам КР. Среди химиопревентивных агентов наибольшее внимание направлено на НПВС. Установлено, что сулиндак и целебрекс одинаково эффективны в регрессии аденом у индивидуумов высокого риска с семейным аденоматозным полипозом. Следовательно, важен персонализированный подход,  а значит и методика обнаружения скрытой крови в кале для отбора больных для химиопрофилактики (92).  Аспирин и ЦОГ-2 ингибиторы ассоциируются с пониженным риском аденом толстой кишки , но только высокие дозы и длительное назначение аспирина представляются эффективными в этом отношении. Следовательно, пациенты высокого риска колоректального рака (значительный семейный и личный персональный анамнез премалигнизированных аденом) должны быть идентифицированы, и кардиоваскулярный и пищеварительный  риски должны быть оценены до назначения этих агентов как химиопревентивных лекарств.  (94). Для этого перспективно воспользоваться тестом определения скрытой крови в кале.

Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования подтверждают, что НПВС, особенно высоко-селективные ингибиторы ЦОГ -2 (коксибы),   восстанавливают нормальный апоптоз в клетках колоректальных полипов и различных линий раковых клеток (99). НПВС также угнетают ангиогенез в клеточных культурах и на моделях ангиогенеза у грызунов. Многие эпидемиологические исследования нашли, что долговременное использование НПВС ассоциируется с с пониженным риском колоректального рака , аденоматозных полипов и в некоторой степени других разновидностей рака. Два НПВС неселективный сулиндак и селективный целекоксиб (целебрекс) угнетают рост аденоматозных полипов и вызывают регресс существующих полипов в рандомизированных трайлах у больных с семейным аденоматозным полипозом ( familialadenomatouspolyposis(FAP). Однако остается нерешенным вопрос безопасности, эффективности и опитимального режима приема для клинического предупреждения полипоза у  FAPпациентов. Принципиально побочные эффекты аспирина в дозе меньше или равной 500 мг мало увеличивают риск серьезных кровотечений. Такие кровотечения достаточно редки, чтобы отказаться от назначения среди больных,  чей основной кардиоваскулярный риск превышает 3% ежегодно. Но клиницисты должны знать , что оценка риска и выгод, связанных с профилактикой аспирином, остается неопределенной задачей для пациентов определенного профиля и  требуется осторожность при принятии решения относительно терапии аспирином ввиду этой неопределенности. Может в этих случаях целесообразно сделать тест на определение крови в кале (FIT) (99). 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НПВС - одни из наиболее широко распространенных медикаментов в мире. Главное преимущество этих соединений заключается в противоспалительном и анальгетическом эффектах, но действие этих соединений небезопасно для ЖКТ и ССС. Распространение кровотечений не уменьшается, несмотря на уменьшение частоты язвенной болезни, стратегии на устранение инфекции геликобактера и профилактику гастропротекторами  эрозий и язв под действием НПВС. НПВС вызывает поражение верхних и нижних отделов ЖКТ путем истощения простагландинов в результате блокады циклооксигеназы -1 (ЦОГ-1) и местного повреждения слизистых. Риск кровотечений из верхнего этажа ЖКТ зависит от присутствия одного или больше факторов риска. Так, назначение НПВС по поводу самого распространенного заболевания – деформирующего остеоартрита  должно учитывать риск осложнений со стороны ЖКТ и ССС  индивидуально у каждого больного. Среди 3293 безвыборочных больных с деформирующим остеоартитом  22.3% находились в зоне повышенного риска, а 15.5% - в зоне крайне высокого  риска осложнений как для ЖКТ, так и для ССС. Таким образом, почти половина больных имеет реальную вероятность  осложнений и поэтому следует оценить  необходимость назначения НПВС при остеоартите (107). Среди факторов, способствующих кровотечениям, называют злоупотребление алкоголем, сахарный диабет,  курение, почечную  и сердечную  недостаточность (104). 

Среди них имеется три главных фактора желудочно-кишечных осложнений от НПВС - это язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст и одновременное назначение аспирина. У лиц с риском следует использовать стратегию профилактики  в виде одновременного назначения гастропротекторов ( Н2-гистамино блокаторов, блокаторов протонной помпы или мизопростола) или использование COX-2 селективных ингибиторов (106).

Все без исключения авторы сходятся на том,  что аспирин и НПВС способны уменьшить вероятность колоректального рака и предлагается использовать этот эффект у лиц с семейным неблагоприятным анамнезом или рецидивирующим аденоматозом кишечника.  Желудочно-кишечные жалобы, связанные с использованием НПВС, могут способствовать более раннему диагнозу и эрадикации субклинической инфекции геликобактера , что приводит к снижению частоты рака желудка (112). НПВС и ингибиторы ЦОГ-2   уменьшают распространенность аденом толстой кишки и частоту КР при условии длительного приема.  Однако эти же агенты ассоциируются с выше обсуждаемой гастроинтестинальной опасностью.  Баланс преимуществ от приема против риска разрешить нелегко (101). Перспективно использовать  FOBT для выявления лиц, предрасположенных к кровотечениям перед началом химиопрофилактики колоректального рака НПВС препаратами.  

Голосов пока нет