Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Диагностика колоректального рака и причины кровотечений из кишечника с помощью теста на скрытую кровь в стуле.

Уважаемые пациенты! Детская медицинская сестра принимает 19, 22 августа и каждую субботу месяца.

В сентябре - 16, 17, 18, 23, 24 и каждую субботу месяца.

Обращаем ваше внимание на то, что в летний период по будням наш Медицинский центр работает до 15.00.

 

Ср, 12/05/2018 - 13:38 / nazarov

Диагностика колоректального рака и причины кровотечений из кишечника с помощью теста на скрытую кровь в стуле.

Колоректальный рак (КР) является второй ведущей причиной смертей от рака в США среди мужчин и женщин. В настоящее время у около 5% лиц среднего риска ежегодно развивается КР. Прогноз зависит от стадии рака во время диагноза. Удаление его предшественников (т.е. аденом) приводит к понижению частоты КР и смертности от него. Колоноскопия и сигмоидоскопия оказались единственными скринирующими методами, с помощью которых было продемонстрировано уменьшение смертности за 10 лет наблюдения. Совет Европы рекомендовал скринировать население все стран Европы от КР с помощью теста на скрытую кровь в стуле (fecal occult blood - FOB).

Соединенное Королевство, Франция , Финляндия и Австралия обеспечены национальной скринирующей программой рака кишечника. Некоторые  страны, включая Германию, США и Италию рекомендуют проведение скрининга на рак, но  организованной национальной программы пока нет. В последние несколько лет изучается целесообразность , согласие население и вопросы цены/эффективности для разработки  национальной скринирующей программы в Нидерландах.

FOBT или FOВ - тест (иногда также называют Fecal immunochemical test - FIT) умеренно чувствительный, однако высоко специфичный и имеет высокую диагностическую точность для определения КР. Диагностические возможности FOB зависят от нормативов (cut-off value) для результатов позитивного теста. FOB наиболее чувствителен для выявления как КР, так и аденом . Многие FITs требуют только 1-2 образца стула , ни один не требует ограничения в питании или лекарствах , отличаются легкостью использования. В 2008 несколько профессиональных обществ США предложили использовать только FOB ввиду его высоких характеристик и потенциала выявления рака. Страны в Европе и Азии адаптировали свои поисковые программы рака, ориентируясь на FOB . Однако диагностические характеристики этих тестов трудно оценивать, и опубликованная чувствительность колеблется  от 25% до 100% для КР, а специфичность, превышает 90% . Отсутствие точных оценок чувствительности заставило провести мета-анализ.

В проведенном мета-анализе было подтверждено, что накопленная чувствительность и специфичность для FOBT при колоректального рака была примерно 79% и 94%. Удивительно, но повышение числа FOB положителных образцов не отражалась на чувствительности, специфичности и предсказательных значениях . Не удивительно , что специфичность улучшалась при более низких показателях cut off values для позитивного теста, но с соответствующим снижением в специфичности. Более важно, что чувствительность оценивается более однородно после определенной стратификации  cut off и выбора FOB и уменьшается соответственно с 89%, 70%, и  67% при cut-off values менее, чем 20 μg/g и 20 до 50 μg/g  и выше чем 50 μg/g, соответственно.  Хотя исследование не выявило оптимального норматива для скринига рака, но cutoffvalue менее чем 20 μg/g имеет наилучшую комбинацию чувствительности и специфичности для КР (89% и 91% ). В целом, не обнаружено простого коммерческого бренда для FOBT, который бы производился лучше или хуже, чем другие для определения КР, но эти данные надо интерпретировать с осторожностью, поскольку редко выполнялись прямые (head-to-head) сравнения (206).Определен базальный уровень гемоглобина в кале (FOB), который отражает физиологическую потерю крови в виде порога количественного определения гемоглобина 75 ng/mL (207).

Раннее выявление предраковых заболеваний является важным средством для снижения  заболеваемости и смертности. Американским Раковом Обществом предлагается  пять различных скринирующих программ для взрослых в возрасте 50 лет и старше. Оптимальная эффективность скринирующих программ зависит от точности используемых тестов. Точный скринирующий тест должен иметь высокую чувствительность (позитивность), когда аденоматозный полип или рак присутствует, и высокую специфичность (негативность) в их отсутствии. В апреле 2002 года Общество пришло к заключению, что иммуннохимический тест скрытой в кале крови имеет определенные преимущества перед другими тестами и заслуживает ревизии в руководствах по выявлению скрытой крови. Основные преимущества заключаются в повышении чувствительности и специфичности и отсутствию необходимости в ограничении питания при его проведении, что делает тест более удобным для использования (188).

В настоящее время у около 5% лиц среднего риска развивается КР. Прогноз зависит от стадии рака во время диагноза. Удаление его предшественников (т.е. аденом) приводит к понижению частоты  КР и смертности от него  (192).

Скринирование колоректального рака, используя удобный тест 01.02.15. уменьшает смертность, связанную с раком, на 33% в рандомизированных исследованиях. Однако соотношение  цена/эффективность  было найдено низким (189).  Недавно разработанный фекальный иммуннохимический тест (FIT) является ценной заменой гваяковаяпробе на железо вследствие более высокой специфичности, поскольку гаваяковая проба требует строгой диеты для исключения железо-содержащих продуктов. В исследования FOB-тест продемонстрировал более высокую чувствительность по сравнению с тестом на железов  стуле для диагноситки колоректального рака у асимптоматической популяции.  Исследования по принципу случай-контроль  подтвердили, что скрининг посредством FOBT может уменьшить смертность от колоректального рака на 60 % и более.  Тест был включен в Национальную скринирующую программу в ряде стран Европы и Японии.  Однако частота позитивных результатов  варьировала  согласно условиям проведения в различных организациях.  Поэтому технические факторы вносят вклад в частоту позитивности FOBT в скринирующих программах (189). 

В результате FOBT оказался единственным скринирующим методом для документированного уменьшения смертности от колоректального рака в рандомизированных контролируемых исследованиях. Проведение  FOBT раз в два года снизил смертность от КР на 14% за период 10 лет без доказательного влияния на смертность от КР свыше этого периода. Не было выявлено независимых предикторов для того, чтобы выявить подгруппы субъектов, находящихся в среднем и высоком риске (191).  Мета-анализ результатов исследований по скринингу аденокарциномы с использованием FOBT показал 16% уменьшение смертности после нескольков туров скринuf (192).

Как проводить скрининг колоректального рака с помощью теста на скрытую кровь в стуле?

Два больших законченных исследования продемонстрировали высокую частоту участия населения в программах скрининга рака, основанных на определении FOBT по сравнению с другим методом, основанным на определение железа в стуле (гуаяковой реакции) 60% и 62%, против 47% и 50%. Это обусловлено большей простотой теста и отсутствием необходимости соблюдать диету. Причем частота выявления рака и аденоматозных полипов была значительно выше при иммуннологическом FOBT скрининге по сравнению гуаяковом скрининге: 2.4% и 5.5% против 1.1% и 1.2% (193). Авторы исследования признают, что эффективность программ скрининга населения на колоректальный рак, основанных на выполнении FOBT-теста, зависит от готовности участников повторять исследование с регулярными интервалами.

Колоноскопия рекомендуется как стратегический выбор для скрининга родственников первой степени родства с больными КР (194). В этом пилотном исследовании проводилась оценка точности теста по определению гемоглобина в кале, основанному на латексной агглютинации  или LA-FOBT, для выявления рака или аденоматозного полипа > или =1 см, ворсинчатого строения или с дисплазией высокой степени у асимптоматических родственников первой степени родства с больными КР. Данные этого теста сопоставляли с результатами колоноскопии. LA-FOBT определила 10 из 12 (83%) развитых аденом, показав чувствительность, специфичность, позитивное предсказательное значение и негативное предсказательное значение 83, 91, 53 и 98%, соотвественно. В целом, примерно 80% колоноскопий можно заменить скринигом с использованием LA-FOBT или его аналога. Одноразовое скринирование с LA-FOBT успешно определяет развитые колоректальные аденомы и может сделать колоноскопии мало необходимыми у родственников первой линии родства с больными КР (194).

Как ежегодные, так и двухлетний повтор тестов на скрытую кровь в кале уменьшают смертность от рака толстой кишки (195). Проводили основанным на гваяковой смоле тестировании на протяжении 18 лет и выявили 1359 новых случаев колоректально рака , 435 в ежегодной группе, 435 в двухлетней группе и 507 в контрольной группе. Кумулятивная частота выявленного  рака по сравнению с контрольной группой была 0.80 и 0.83 для годичной и двухгодичных групп соответственно. Число позитивных результатов наиболее ценно для выявления как рака прямой кишки, так и для полипов по меньше мере 1 см в диаметре. Использование ежегодного или двухлетнего тестирования скрытой крови значительно уменьшает встречаемость колоректального рака, так как можно установить предрак на стадии полипа (195).

Тест на скрытую кровь в стуле (FOBT-тест) селективен для кровотечения из толстой кишки, поскольку глобин из верхних отделов желудочно-кишечного тракта быстро разрушается переваривающими протеолитическими ферментами(196). Даже 100 мл выпитой крови не определяется иммунохимическими методами. FOBT, однако, клинически не специфичен , поскольку не только неопластические, но и доброкачественные изменения также могут кровоточить (197). Много факторов других, чем КР, может влиять на результаты FOB. Позитивные тесты более часты у мужчин, чем у женщин, у пожилых  и у более социально незащищенных (197).

Время  между сбором и проведением теста не оказывало значительного влияния на результаты теста (198). Но согласно  работам vanRossumLG, vanRijnAF, vanOijenMG, etal. False negative fecal occult blood tests due to delayed sample return in colorectal cancer screening. Int J Cancer. 2009;125:746–750 иBrown LF, Fraser CG. Effect of delay in sampling on haemoglobin determined by faecal immunochemical tests. AnnClinBiochem. 2008;45:604–605 имеется риск распада гемоглобина при задержке исследования полученных лабораторией образцов (198).

Внешняя температура может нарушать позитивность FOBT, поскольку исследования invitro подтвердили, что уровень гемоглобина в кале падает при температуре свыше 20 градусов  в результате разложения . Это подтверждено популяционными скрининг программами, где  выполненные в летние месяцы исследования ассоциируются со снижением позитивной частоты для FOBT.  В соответствии с этими данными в Австралии избегают проводить FOB во время лета. Дополнительно не неопластическими факторами являются лекарства, это использование антитромбоцитарных лекарств, которые увеличивает позитивность,  как и кровотечения из доброкачественных источников (198).
FOBT является удобным средство для скрининга при асимптоматичных кровотечениях. Когда результат  оказывается положительным, колоноскопия является стратегией выбора для исследования источника кровотечения. Однако у 13%–42% больных с положительным тестом имеются негативные результаты колоноскопии. Наиболее частой причиной являются кровотечения из геморроидальных вен - это обычная причина ложно-положительных результатов. Распространенность геморроя  была сходной среди лиц с положительными и отрицательными результатами. Поэтому геморрой не может объяснить всех ложно-положительных результатов FOBT или мешать показаниям к колоноскопии (199).

Предшеcтвующими исследованиями было показано, что FOBT имеет преимущество в определении кровотечения в нижних частях желудочно-кишечного тракта даже при одновременном кровотечении в верхних частях (199). Было проведено большое популяционное исследование на Тайване среди асимптоматических лиц с помощью FOBT, колоноскопии и ФГДС между августом  2007 и июлем 2009. Исследователи изучали наличие изменений в желудочно-кишечном тракте среди лиц с положительным и отрицательным результатом теста FOB-теста. Среди 2796 участников, 397 (14.2%) имели положительный результат. Чувствительность теста для предсказанных поражений нижнего отдела была 24.3%, специфичность 89.0%, позитивное предсказательное значение 41.3%, негативное предск. значение 78.7%.  Наличие поражений нижних отделов ЖКТ было выше у лиц с позитивным результатом теста , чем среди лиц с негативными результатами теста (41.3% против 21.3%, p< 0.001). Среди всех обследованных больных с раком толстой кишки в 96,4% (27/28) имелся положительный результат FOB-тест, и ни у кого из 3 больных с раком пищевода или желудка не было положительного результата (p< 0.001). Среди тех, у кого были негативные результаты колоноскопии , факторами риска ложно-положительных результатов были использование аспирина и низкая концентрация гемоглобина (199).

Определенный эффект на результаты FOB-теста имеет прием антитромбоцитарных лекарств. Исследованиями, проведенными на западных странах, было показано, что такое использование увеличивает чувствительность теста в определении рака толстой кишки с отсутствующими или минимальными изменениями в специфичности. Исследования показывают, что хотя небольшая часть участников использует антитромбоцитарные средства, но среди них ложно-позитивный тест значимо увеличился, так что чувствительность теста возросла (32.3% против 24.3% для всей изученной популяции ), но специфичность уменьшилась (72.9% против 89.0%) (199).

Фекальный иммунохимический тест (FIT или FOBT) для исследования гемоглобина в стуле с сокращенным названием FOB-тест был рекомендован как предпочтительное наименование World Endoscopy Organization (WEO) в 2012 году, чтобы избежать путаницы с другими подобными тестами (200).

FOB-тест использует антитела, специфичные для гемоглобина человека. При этом тесте подходящие моноклональные или поликлональные антитела могут распознавать и быть связаны с интактным компонентом глобина человека. Используя меченые антитела, связанный антитело-гемоглобин комплекс может быть определен и измерен различными техническими средствами. Это подтверждает или отрицает наличие скрытой крови в исследуемом образце. FIT/FOBT техника аналитически чувствительна к малым концентрациям гемоглобина и маловероятно к другим составляющим белкам в кале. Анализ чувствительности и специфичности означает, что FIT/FOBT может определить малые уровни кровотечения и поэтому малые энтеропатии, малые аденомы и раки, и число ложно положительных результатов  уменьшено для заданной концентрации гемоглобина. В то время как компонент гема гемоглобина есть относительно устойчивая молекула и может оставаться интактной при контакте с окислителями даже после прохождения всей длины желудочно-кишечного тракта, то гемоглобин, определяемый FIT, склонен к расщеплению ферментами протеазами. Это свойство делает FOB-тест органо-специфичным для нижнего отдела кишечника, а не для желудка и двенадцатиперстной кишки.Остается открытым вопрос относительно количества проб для надежности теста: одно-двух или трехдневное проведение FOBT. Большинство авторов склоняется к тому ,что разового исследования для целей скрининга достаточно (опухоли и большие полипы кровоточат постоянно), однако двухразовое обследование значительно повышает число диагностических находок (см. ниже). 

FOBT-тест производится двумя разными аналитическими техниками посредством иммунохроматографического и иммунотурбидометрического анализа. Имунохроматографическим анализ основан хроматографическом принципе, при котором используется гемоглобин из кала и пассивный ток растворителя (боковой)  вдоль приготовленного материала (хроматографически). Гемоглобин, захваченный антителами, становится  видимым с помощью окрашивания (200). Иммунотурбидометричекий анализ позволяет  использовать малые объемы образца при условии его своевременной транспортировки в лабораторию. При этом используются разные подходы к контролю размеров образца, и не один из них не является абсолютно точным. Требуется обеспечить стабильность доставляемого кала, и это  достигается различными путями с различным успехом (200).

Надо отметить разное качество продукции для FOBT. Пять продуктов обнаружили примерно одни результаты для скринига КР: чувствительность от 98.1% до 98.8% и специфичность от 98.1% до 99.6%. Но некоторые наборы имеют низкую чувствительность и специфичность и, вероятно, не должны быть использованы для скрининга населения или решения исследовательских задач  (201)

Помимо выбора количественного или качественного способа FOBT, другим важным вопросом является число FOBT образцов для оптимальной чувствительности и специфичности. Клинические трайлы устанавливают  2-х или 3-дневный сбор образцов стула для определения скрытой крови из колоректальных полипов и рака, поскольку полип или раковая опухоль не постоянно кровоточили во время сбора образцов. Для определения рака, чувствительность оценивается как 56% для однодневного  FOB-тест, 83% для  2-х дневного FIT и 89% для 3-дневных образцов кала для FOB-теста.  Однако целый ряд исследований по тактике исследования FOBT предусматривает однодневный сбор, что может приводить, по мнению авторов, к ложно- негативным результатам (201).

Имеется недостаточно информации относительно FOBT при скрининге КР. Поэтому определяли точность, необходимое число тестов для заключения и цену (202). Было выполнено мультицентровое проспективное двойное слепое диагностическое исследование лиц первой степени родства КР, направленных на колоноскопию . Два образца стула было собрано и определяли наивысшее значение по двум тестам. FIT проводили количественным методом, используя автоматический OCsensorTM (EikenChemical, Tokyo, Japan) без специальной диеты и ограничения медикаментов. Всего обследовано 595 лиц, кровоточащие полипы и КР впоследствии с помощью колоноскопии были найдены у 64 (10.8%) и 6 (1%) пациентов соответственно. ДляКРдиагнозаFIT1 AUC был0.96 (95% confidence interval (CI): 0.95–0.98) иFITmax AUC был  0.95 (95% CI: 0.93–0.97). Для диагноза аденом  FIT1 andFITmaxAUC был 0.74 (95% CI: 0.66–0.82). Наилучшая точка cutoff оказалась равной 115 ng/ml. Концентрация гемоглобина в кале было значительно выше среди пациентов с КР или  аденомами по сравнению с субъектами без аденом и неоплазии. Напротив, не было обнаружено значительной разности между лицами с КР и кровоточащими аденомами .  Поэтому FOB-тест показал высокую точность для определения КР при семейном скринировании. Выполнение двух тестов не улучшало диагностическую точность, но повышало цену исследования (202).

Много исследований оценивало диагностическую точность полуколичественного определения и показали, что FOBT высоко-чувствительно для колоректального рака. Полуколичественный FOBT оказался по соотношению цена/эффективность пригоден для скрининга КР.

Пилотное исследование, проведенное в Испании, с  верхней границей нормы 50 ng/ml  показало высокую чувствительность (83%) и специфичность (91%) для F в определении кровоточащих аденом у индивидуумов с семейной историей КР (203).

Обнаружени гемоглобина в стуле не является абсолютно специфичным тестом для диагностике КР, если он найден положительным, то наличие КР должно быть подтверждено прямым структурным исследованием таким, как колоноскопия  (204). FOBT тест может дать ложно положительное заключение при кровотечении, обусловленном колитом или геморроем. Он также может не определять предопухолевые аденоматозные полипы, поскольку кровотечение не всегда определяется при наличии этих состояний. Относительно фекальных тестов в целом, возможности для предупреждения КР могут оказаться ограниченными и случайными, и поэтому они не должны рекомендоваться как соло скринирующий тест (204).

Главный недостаток FOBT состоит в том, что большинство  аденом и ранних стадий КР не сопровождаются достаточным кровотечением, чтобы быть обнаруженными эти тестом (205). Теоретически повторное скринирование может исправить это недостаток, однако в реальной жизни желание участия в процедуре у тестируемых со временем уменьшается. Те, у кого аденома или КР были обнаружены, могут подвергнуться колоноскопии  вместо того, чтобы повторять FIT, так что частота положительных тестов в кале тоже со временем уменьшается. Снижение как участия, так и положительных результатов уменьшает определение в эффективность скрининга в целом. Поэтому после первоначального негативного результата является необходимым идентифицировать участников, которые имеют повышенный риск позитивного результата в дальнейшем таким образом, чтобы ресурсы скрининга могли быть распределены более эффективно. В настоящее время большинство скринирующих программ есть количественные FIT. Однако качественные FOB-тесты являются коммерчески пригодными и сравнимы с количественными FIT . Качественные FOB имеют преимущество быть дешевле, проще и  выполняемы в офисе, однако, имеется несколько исследований, направленных на изучение качественных тестов в скрининг программах, особенно с низкими предписанными cut-off концентрациями (205).

 Интервал между обследованиями не превышающий 2 года достаточен при негативном тесте. Хотя текущие руководства по скринингу не выносят возраст и пол специально, но пожилой возраст и мужской пол тесно связано с повышенным риском колоректальной опухоли. Получив негативный результат при первом обследовании, следует учитывать, что пожилой возраст и мужской пол ассоциированы с положительны результатом при повторном исследовании, однако при возрасте участников свыше 60 лет гендерное различие уже незаметно. В исследовании, проведенном в Германии, показано, что время перехода от аденомы до колоректального рака в возрастной группе 55 -59  лет и в группе 80 лет были 2.6% и 5.6% соответственно для женщин и 2.6% и  5.1%, соответственно для мужчин , указывая на строгий градиент по возрасту. В другом исследовании у мужчин частота колоректального рака и аденом опережала показатели у женщин на 3.4 и 6.9 лет ранее (205). 

ВЫВОДЫ

1.    FOB –тест умеренно чувствительный, высоко специфичный тест и рекомендуется для определения КР и предраковых состояний (206). Диагностические возможности FOBT для скринга колоректального рака  зависят от нормативов  для результатов позитивного теста. FOBT наиболее чувствителен для выявления как КР, так и кровоточащих аденом .

2.    Скринирование может осуществляться как количественным автоматизирвоанным,  так и полуколичественным методами  

3.    Семейный анамнез колоректально рака, пожилой возраст и мужской пол  признаны факторами высокого риска для колоректального рака. 

4.    Достаточно раз в год поводить скриниг у лиц с факторами высокого риска и раз в два года у лиц среднего риска.

5.    FOBT не может выявлять переваренный гемоглобин, поэтому он не способен обнаруживать кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (196).

6.    FOB-тест клинически не специфичен , поскольку не только неопластические, но и доброкачественные изменения в кишечнике также могут кровоточить (197). Дополнительными  факторами кровопотерь являются антитромбоцитарные лекарства (аспирин, клопидогрель), которые увеличивает позитивность теста (198, 199).

7.       Проведение теста требует сокращения времени хранения проб. Пробы рекомендуется сохранять в холодильнике.

8.       FOB-тест это все же неспецифический тест и биомаркер КР, поэтому если он найден положительным, то наличие КР должно быть подтверждено прямым структурным исследованием таким, как колоноскопия (204). FOBT может дать ложно положительное заключение при кровотечении, обусловленном колитом или геморроем. Он также может не определять предопухолевые аденоматозные полипы, поскольку кровотечение не всегда определяется при наличии этих состояний. Относительно фекальных тестов в целом, возможности для предупреждения КР могут оказаться ограниченными и случайными, и поэтому они не должны рекомендоваться как соло скринирующий тест (204). Представляет интерес использовать кальпротектин для повышения надежности скринирования скрытых кровотечений из толстой кишки. 

Голосов пока нет