Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Комплексное обследование детей, страдающих задержкой общего или умственного развития

Уважаемые пациенты! График работы детской медицинской сестры в январе: с 9 по 19 включительно, 23, 24, 26, 29-31 числа.

 

Чт, 01/10/2019 - 14:41 / nazarov

Комплексное обследование детей, страдающих задержкой общего или умственного развития

Генетическое тестирование на отставание развития.

Аннотация

Задержка общего и умственного развития являются достаточно распространенными заболеваниями среди детей. В данной статье приводятся рекомендации специалистов по диагностике проблемы отставания в развитии. В основе статьи – обзор уже опубликованных материалов, в основном включающих среднюю - большую выборку применявшихся диагностических тестов и ту их часть, которая помогла в постановке диагноза у пациентов с подобными заболеваниями. Хромосомный микроматричный анализ, а также мультитаргетная панель на основные микроделеции и микродупликации, использовался в качестве первичного теста; он заменил стандартное кариотипирование и флуоресцентный анализ (in situ) для диагностики детей с задержкой умственного развития неясной этиологии. Тест на наличие ломкой Х-хромосомы также остается одним из важнейших тестов. Последняя информация, полученная благодаря систематическим обзорам литературы и нескольким недавно опубликованным работам, подтверждает важность проведения тестов на врожденные ошибки метаболизма. Кроме того, большую роль для отдельных пациентов до сих пор играет МРТ головного мозга.

Остается открытым вопрос относительно использования полноэкзомного секвенирования в качестве диагностического теста. И наконец, в данной статье обсуждается необходимость сознательного подхода семей к получению полноценной информации о заболевании, методах его диагностики и последующем лечении.

Цель данной статьи, опубликованной Американской Академией Педиатрии (ААП), – дать алгоритм медицинского обследования детей с задержкой общего и умственного развития (ЗОР/ЗУР) с помощью методов клинической генетики. Также одной из практических целей является оказание содействия лечебным учреждениям в корректной подготовке семей к медицинскому генетическому обследованию. В статье рассматриваются новые данные о диагностике и лечении детей с задержкой умственного развития, полученные после первой публикации Американской Академией Педиатрии в 2006 году[1]. Статья предоставляет информацию для лечащих врачей, работающих с семьями пациентов, о целях и процессе генетических исследований.

В данной статье не рассматриваются результаты диагностического обследования детей с заболеваниями аутистического спектра, у которых ЗУР возникла в течение жизни как сопутствующее заболевание. (Для прочтения рекомендаций ААП, относящихся к заболеваниям аутистического спектра, см. работы исследователей. [2])

Как для лечащих врачей, так и для семей пациентов этиологический диагноз имеет следующие преимущества:

1. объяснение этиологии заболевания;

2. прогнозирование курса лечения;

3. обсуждение генетических механизмов и рисков появления рецидивов;

4. совершенствование методов лечения;

5. исключение излишних или повторяющихся диагностических тестов;

6. получение информации о лечении и возможных осложнениях;

7. предоставление поддержки семье в зависимости от состояния больного;

8. доступ к протоколам лечения;

9. возможность по мере необходимости сотрудничать с пациентами в условиях дома-интерната, чтобы обеспечить наилучший уход за здоровьем, положением пациента в обществе и положительные результаты лечения для ребенка и семьи.

Правильно поставленный этиологический диагноз наряду с работой подготовленного, опытного врача-генетика приводят к улучшению психологического состояния детей с задержкой умственного развития, а также к улучшению атмосферы в семье в целом.[3] [4]

Группа исследователей под руководством доктора Макелы[5] внимательно изучила 20 семей с детьми с ЗУР и выяснила общие положительные аспекты постановки этиологического диагноза:

1. Достоверность: понимание, что установленный диагноз достоверен, побуждает родителей поддерживать своего ребенка.

2. Информирование: диагноз помогает спрогнозировать течение болезни, а также возможные варианты дальнейшего лечения.

3. Сотрудничество со специализированными организациями: диагноз дает возможность понять, какие организации могут помочь семьям пациентов.

4. Поддержка: семьи могут получить психологическую поддержку от других семей со схожими проблемами.

5. Потребность знать особенности диагноза: благодаря постановке этиологического диагноза семьи имеют возможность самостоятельно изучить более подробную информацию о течении заболевания.

6. Возможность пренатальной диагностики.

Важно отметить, что для большинства семей, участвовавших в исследовании д-ра Макелы[6], этиологический диагноз был предпочтительнее нежели, например, клинический диагноз «аутизм». Авторы исследования рассказали, что, согласно опросу, «все семьи предпочли бы этиологический диагноз, если бы могли выбирать».

В клинической статье 2006 года не рассматривались исследования, касающиеся детей, у которых были диагностированы церебральный паралич, аутизм или однодоменное отставание в развитии (общая задержка моторного развития или специфические языковые нарушения).[7]

Задержка умственного развития

Задержка умственного развития – это отставание в развитии, проявляющееся в младенчестве или раннем детстве. В некоторых случаях оно может быть диагностировано только после пяти лет, поскольку, начиная с этого возраста, стандартизированные методы измерения особенностей развития показывают более надежные результаты. Американская ассоциация по вопросам задержки общего и умственного развития определяет ЗУР, используя три показателя: уровень интеллекта (IQ), адаптивное поведение и предоставляемые системы поддержки.[8] Таким образом, при диагностике ЗУР нельзя полагаться только на измерение IQ. В последнее время термин «умственная отсталость» было предложено заменить термином «задержка умственного развития». В данном клиническом исследовании Американская ассоциация по вопросам задержки общего и умственного развития использует следующее определение: «задержка умственного развития – это расстройство, характеризующееся существенными ограничениями в интеллектуальном функционировании и адаптивном поведении, выражающимися в нарушении концептуальных, социальных и практических адаптивных навыков; проявляется до 18 лет».[9] Распространенность ЗУР оценивается между 1% и 3%. Расходы (непосредственные и опосредованные) на поддержание благополучной жизни индивидов с ЗУР огромны, приблизительно они оцениваются в 1 миллион долларов на человека.[10]

Задержка общего развития

Определения типа отставания в развитии является важным предварительным шагом, поскольку влияет на выбор дальнейших способов исследования. ЗОР характеризуется существенной задержкой в двух/более областях развития, таких как крупная и мелкая моторика, речь/освоение языка, когнитивные, социальные и индивидуальные навыки, деятельность в повседневной жизни; также ЗОР является предпосылкой для дальнейшей постановки диагноза «задержка умственного развития».[11] Термин «задержка общего развития» было решено использовать для детей младшего возраста (обычно младше пяти лет), тогда как термин «задержка умственного развития» обычно применяется к детям более старшего возраста, чьи результаты IQ тестов более надежны и достоверны. Для детей с ЗОР характерна задержка в овладении стандартными навыками определенного возраста; подразумеваются проблемы в обучении и адаптации.  Однако легкая форма отставания в развитии может быть временной и не привести в дальнейшем к задержке умственного развития. Необходимо отметить, что в данной статье не приводятся сведения о пациентах с отклонением в одной области развития (например, слабовыраженные речевые отклонения). Распространенность ЗОР оценивается от 1 до 3% (данные для задержки общего и умственного развития сходны).

Диагноз

В исследовании, проведенном учеными из Педиатрической клиники Северной Америки[12], предлагается следующее определение термину „этиологический диагноз“: «тот диагноз, который может быть переведен в клиническую информацию, полезную для семьи, включая информацию о прогнозах, возможных рецидивах и рекомендуемых вариантах терапии». Например, агенезия мозолистого тела рассматривается как симптом, а не диагноз, тогда как аутосомно-рецессивный акрокаллезный синдром (агенезия мозолистого тела и полидактилия) является клиническим диагнозом.

Исследовательская группа под руководством д-ра ван Карнебек[13] определила этиологический диагноз как «характерные симптомы, которые могут помочь установить причинно-следственную связь между заболеванием и задержкой умственного развития». В данной клинической статье используется определение, данное учеными из Педиатрической клиники Северной Америки и дополненное д-ром ван Карнебек. В статье этиология заболевания (генетическая мутация или геномная аномалия) учитывается как один из основных элементов постановки диагноза.

Основные моменты

На данный момент, хромосомный микроматричный анализ (ХМА), а также другие подходы мультитаргетной молекулярной диагностики, рассматривается в качестве основного диагностического теста для детей с ЗОР/ЗУР неизвестной этиологии. Скрининг врожденных ошибок метаболизма в данной статье рекомендован для выявления "излечимых" причин задержки общего и умственного развития.[14] Данный тест рекомендован к использованию для всех пациентов с неизвестной причиной этих отклонений. Тем не менее, общий подход к диагностике заболевания остается прежним. Он включает сбор анамнеза (в том числе перинатальный и акушерский анамнез), семейный анамнез, составление и анализ родословной не менее чем в трёх поколениях; исследование физической или неврологической составляющей; также исследование неврологических или поведенческих признаков, способных подтвердить специфический узнаваемый синдром или диагноз.

Важным для постановки диагноза также является разумное применение лабораторных тестов, томография и прочие исследования на базе наиболее характерных симптомов.

Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) и другие мультитаргетные молекулярные тесты.

В течение более 35 лет стандартным исследованием, направленным на обнаружение генетического дисбаланса у пациентов с ЗОР/ЗУР, являлось кариотипирование с G окрашиванием. В настоящее время в качестве первичного диагностического теста, применяющегося для обследования детей с задержкой общего или умственного развития неясной этиологии, используется хромосомный микроматричный анализ (ХМА), а также мультитаргетные молекулярные тесты, основанные на реакции множественного лигирования проб (MLPA). Также ХМА и MLPA применяется для диагностики пациентов с прочими патологическими состояниями, например, заболеваниями аутистического спектра или множественными врожденными аномалиями.[15] Различие между указанными методами состоит в «разрешении», точности анализа. Кариотипирование с G окрашиванием позволяет цитогенетикам визуализировать и проанализировать хромосомные перестройки, включая удвоения (дупликации) и утраты (делеции) хромосом. ХМА  выполняет аналогичную функцию, но в «более высоком разрешении», существенно увеличивая, таким образом, точность результата. MLPA в свою очередь выявляет уже описанные формы микроделеций, микродупликаций, а также структурные изменения хромосом и их копийность. 

ХМА, как упоминается в одной из статей Журнала медицинской генетики (2010 год)[16], включает в себя все существующие типы исследований, основанные на матричном анализе числа геномных копий, включая сравнительную геномную гибридизацию и матрицы на однонуклеотидные полиморфизмы (для обзора типов матриц см. работы доктора Миллера[17] и его исследовательской группы). MLPA включает в себя смесь специфических проб, тропных к учатскам генома, в которых ранее были описаны изменения копийности локус. С помощью данных методов исследования геном пациента проверяется на предмет увеличения или уменьшения количества геномного материала, включая также тот микроскопический материал, который невозможно исследовать стандартным методом кариотипирования с G окрашиванием. ХМА на данный момент заменил также стандартное («хромосомное») кариотипирование  и FISH-анализ (флуоресцентную гибридизацию). Эти тесты сохраняют свою значимость только для выявления определенных клинических заболеваний (например, синдрома Дауна или Уильямса)[18]

На тему результативности постановки диагноза с помощью ХМА у детей с задержкой общего/умственного развития было опубликовано двадцать восемь серий исследований[19]. Данные работы отличаются друг от друга по основным критериям и методам микроматричного анализа и отражают те быстрые изменения, которые произошли за последние годы в технологиях исследования. Тем не менее, результаты диагностики с помощью всех существующих методов ХМА достаточно высоки (12%). ХМА является наиболее эффективным методом диагностики, используемым после сбора анамнеза и консультации у специалиста по ЗОР/ЗУР. В свою очередь MLPA позволяет исключить наиболее распростраенные формы хромосомных аберраций без больших финансовых затрат. 

Методы проведения ХМА или его «платформы» могут различаться. В основном, ХМА содержит информацию ДНК, взятую от двух различно отмеченных геномов: генома пациента и контрольного генома. В более ранних методах диагностики два генома были когибридизированы в частности на предметном стекле микроскопа, где контроль клонированных или синтезированных фрагментов ДНК был невозможен.

Матрицы построены с использованием различных субстратов ДНК, включающих олигонуклеотиды, комплементарные ДНК или искусственные бактериальные хромосомы. Матрицы могут быть полногеномные - созданные для рассмотрения генома в целом,- или целевые, задача которых – выявить патологические локусы, теломерные участки или перицентромерные области.

В некоторых лабораториях используются специфичные для хромосом матрицы (например, для обнаружения задержки в умственном развитии, связанной с нарушениями в Х-хромосоме)[20]. Очевидное преимущество ХМА и MLPA перед стандартным кариотипированием или более поздними техниками FISH-анализа заключается в способности ХМА распознавать изменения числа копий ДНК одновременно с множественной локализацией их в геноме в течение одного «эксперимента» или теста. Изменение числа копий гена может включать делеции, дупликации или амплификации в любом локусе, в том количестве, в котором данный фрагмент представлен в матрице. ХМА, независимо от того, является ли он «полногеномным» или «целевым» и какой тип субстрата ДНК используется (однонуклеотидные полиморфизмы[21], олигонуклеотиды, комплементарные ДНК или бактериальные искусственные хромосомы)[22], определяет делеции и/или дупликации хромосомного материала с высокой степенью чувствительности и более эффективно, нежели FISH метод. То же самое можно сказать и о методе MLPA. 

Основным недостатком ХМА по сравнению с MLPA  является возможность наличия "неопределенного" результата, как и с методом стандартного кариотипирования  (то есть, требуется комментарий специалиста, поскольку некоторые делеции или дупликации могут не иметь патологической природы или быть неопасными). С точки зрения использования MLPA, данная ситуация возникнуть не может, так как дизайн проб в системе подразумевает покурытие долько диагностически значимых патологических локусов. Группа ученых под руководством д-ра Миллера[23] в 2010 году внесла предложение создать международный консорциум лабораторий, где будет возможность задавать вопросы, касающиеся интерпретации результатов анализа. Такой Консорциум международных стандартов микроматричного исследования (www.iscaconsortium.org) рассматривает практическую осуществимость введения стандартизированной, универсальной системы отчетности и каталогизации результатов ХМА для предоставления лечащим врачам наиболее точной и актуальной информации.

При интерпретации результатов исследований лечащим врачам важно работать в тесном сотрудничестве с клиническими генетиками и сотрудниками клинико-диагностических лабораторий, в особенности, когда исследование дает «неопределенный результат». В целом, возможна следующая интерпретация результатов: 1) аномальные вариации числа копий генов, предполагающие устойчивые синдромы с масштабным изменением в геноме (возникают в результате мутации de novo). 2) неопределенные результаты и 3) предположительно неопасные изменения.[24]

В своем клиническом отчете исследовательская группа д-ра Виссерса[26] отметила корреляцию нескольких случаев повторяющихся делеций или дупликаций генов с легкой степенью ЗУР и высказала мнение о вариабельной пенетрантности наиболее распространенных вариаций числа копий генов, таких как 1q21.1 синдром микроделеции, 1q21.1 микродупликация, 3q29 микродупликация, и 12q14 синдром микроделеции. Некоторые из этих синдромов передаются по наследству. Следовательно, если в семье больше, чем один человек имеет отклонения в развитии, для врача-генетика представляет сложность установить, для каких пациентов с ЗОР/ЗУР тестирование действительно оправдано.

Последние исследования показали, что вариативность используемых для ХМА матриц сильно влияет на чувствительность теста, а значит и на интерпретацию его результатов[27]. Таким образом, результаты тестов в любом случае должны быть представлены на рассмотрение специалистам – врачам-генетикам или сертифицированным генетическим консультантам. 

Несмотря на повсеместное распространение ХМА, метод MLPA рекомендуется проводить в первую очередь для исключения наиболее распростраенных известных хромосомных аберраций. Данный подход позволяет снизить цену исследования и увеличить скорость постановки диагноза. 

Скрининг на врожденные нарушения обмена веществ

После вышедшего в 2006 года клинического отчета Американская Академия Педиатрии, касающегося проведения метаболических тестов для определения причины задержки умственного развития, были дополнительно опубликованы еще несколько статей по этому же вопросу. Процентная доля пациентов с идентифицированными метаболическими нарушениями, являющимися причиной ЗУР, в этих статьях колеблется от 1 до 5%, что схоже с исследованиями, включенными в отчет 2006 года. Таким образом, ошибки метаболизма в качестве причины ЗУР являются редким явлением, а потому вызывают большой интерес среди врачей-генетиков. В данном вопросе также важно отметить, что  перспектива выздоровления пациента после проведения диагностики и лечения достаточно высока[28].

Исследования, проведенные в 2005 году[29], выявляли возможные нарушения метаболизма у пациентов с ЗУР и включали: анализ мочи на аминокислоты, органические кислоты, олигосахариды, кислые мукополисахариды и мочевую кислоту; показатель общего холестерина в плазме крови, диены стерола 7-и 8-дегидрохолестерина для обнаружения дефектов дистального пути метаболизма холестерола; анализ сыворотки на врожденные нарушения гликозилирования («углевод-дефицитный трансферрин» - УДТ). В отдельных случаях в зависимости от результатов предыдущих исследований проводились и другие анализы. Такой подход выявил 7 (4.6%) пациентов с “подтвержденными и вероятными ” метаболическими нарушениями среди пациентов с проведенным метаболическим скринингом.

Ни один из 176 анализов плазмы на аминокислоты или мочевые органические кислоты не выявил патологий. У четверых детей (1,4%) с помощью УДТ были выявлены врожденные нарушения гликозилирования, у двоих детей был обнаружен патологический сывороточный холестерин и накопление 7-дегидрохолестерола, характерные для синдрома Смита-Лемли-Опица, у двоих имелись признаки митохондриального заболевания, у одного ребенка – пероксисомного заболевания, один имел ненормальную концентрацию биогенных аминов  в спинномозговой жидкости. Авторы пришли к выводу, что «скрининг на дефекты гликозилирования подтвердил свою результативность, а скрининг на органические кислоты и аминокислоты дал незначительные результаты».

В аналогичном исследовании голландских ученых, которое было проведено с участием 433 детей, для ЗОР/ЗУР которых не была выяснена причина даже после генетического/метаболического тестирования, включавшего: стандартное кариотипирование; анализ мочи на аминокислоты, органические кислоты, мукополисахариды, олигосахариды, мочевые кислоты, сиаловые кислоты, пурины и пиримидины; анализ плазмы на аминокислоты, ацилкарнитин и сиалотрансферрин. Скрининг был повторен, а также был проведен дополнительный тест - исследование спинномозговой жидкости. Метаболические нарушения были идентифицированы и подтверждены у 12 из обследуемых пациентов (2,7%), включая троих с митохондриальными заболеваниями; двоих с нарушениями транспортера креатина; двоих с дефицитом коротких цепей ацил-коэнзима А дегидрогеназы; а также пациентов с синдромом Санфилиппо IIIА (мукополисахаридоз III типа); с пероксисомным заболеванием; с врожденными нарушениями гликозилирования; с дефицитом 5-метилтетрагидрофолатредуктазы; с дефицитом транспортера глюкозы GLUT1.

Другие исследования акцентируют своё внимание на заболеваниях, связанных с синтезом или транспортом креатина. Группа исследователей сообщила[30] о 188 детях за последние 18 месяцев с «необъясненной слабой или средней задержкой умственного развития, нормальным кариотипом и отсутствием ломкой Х-хромосомы», которые были проверены с помощью скрининга на врожденные синдромы дефицита креатина. Дети были из различных этнических групп, а пациенты с «полимальформативными синдромами» из статистики были исключены. Было исследовано 114 мальчиков (61%) и 74 девочки (39%). Метаболизм креатина оценивали с помощью креатин/креатинина и гуанидинацетата (соотношение GAA к креатину в анализе мочи). Диагноз же был поставлен с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга и мутационного скрининга, проведенного с помощью анализа последовательности ДНК в SLC6A8 (дефект транспортера креатина) или GAMT генах. Этот диагноз был установлен у 5 мальчиков (2,7% среди всех пациентов; 4,4% мальчиков). Среди 74-х исследованных пациентов больных девочек не обнаружено. Все 5 мальчиков поздно начали ходить, трое имели аутистические проявления. Авторы пришли к заключению, что у всех пациентов с недиагностированной ЗУР в анализах мочи присутствует соотношение креатина/креатинина и ГАА/креатинина.

Аналогично, д-р Араужо Кальдейра и его научная группа[31] изучили 180 взрослых пациентов с ЗУР, помещенных в лечебные учреждения Португалии, и провели скрининг на синдромы врожденного дефицита креатина. Протоколы пациентов содержат анализы мочи и креатинина мочи и плазмы. Пациенты с увеличенным соотношением мочевой кислоты к креатинину и/или пониженным креатинином были направлены на анализ ГАА. В результате было выявлено 5 пациентов (2.8%) из 2-х семей с дефицитом ГАМТ. В большом, но менее избирательном исследовании 1600 неродственных мужчин и детей женского пола с ЗОР/ЗУР и/или с аутизмом было обнаружено, что 34 пациента (2.1%) имели аномальное соотношение креатина/креатинина мочи, хотя лишь 10 (0,6%) из них имели ненормальные результаты теста на нуклеотидные повторы и только у троих (0.2%) была выявлена мутация гена SLC6A8[32].

Недавние исследования[33] предоставляют систематический обзор на метаболические заболевания, «главным проявлением которых является задержка умственного развития». Авторы указали 81 излечимое генетическое метаболическое нарушение, представленное, главным образом, ЗУР. Из этих заболеваний 50 состояний были выявлены с помощью общедоступных тестов (таблицы 2 и 3). Терапевтические методы лечения этих состояний включают в себя: диету, кофакторы/витаминные добавки, ингибирование субстрата, ферментозаместительную терапию, трансплантацию стволовых клеток крови. Результат (IQ, показатели развития, поведение, эпилепсия и нейровизуализация) может варьироваться от улучшений до замедления/остановки нейрокогнитивной регрессии. Исследователи ван Карнебек и Стоклер[34] сообщили о 130 пациентах с ЗУР, которые были “протестированы” с помощью этого метаболического протокола; из них у 6 пациентов (4,6%) были подтверждены излечимые врожденные ошибки обмена веществ, а другие 5 (3,8%) имели “вероятно” излечимые врожденные ошибки метаболизма.

В данной литературе отмечается необходимость принимать во внимание результаты обследования детей с ЗУР/ЗОР для создания условий, в которых возможно лечение. Многие метаболические скрининг-тесты являются общедоступными для домов-интернатов и/или местной больничной лабораторной службы. Более того, цены на эти метаболические скрининговые тесты относительно низки.

Генетические тесты для менделевских заболеваний

Для пациентов, у которых предполагается наличие менделевского заболевания, молекулярно-генетическая диагностика необходима для подтверждения диагноза, так, чтобы в дальнейшем обеспечить корректную медицинскую помощь и предоставить возможность генетического консультирования. Для пациентов с подтвержденным клиническим диагнозом «менделевское заболевание» молекулярно-генетические тесты обычно могут быть полезны для планирования медицинского ухода. Также часто возникает необходимость достоверно знать о специфической генной мутации пробанда для тестирования носителя заболевания или для генетического консультирования членов семьи.

Мужской пол

Во всех исследованиях распространенности и частоты возникновения задержки умственного развития количество мужчин в среднем на 40% превышает количество женщин.[35] Частично это соотношение полов объясняется наличием заболеваний, сцепленных с Х хромосомой[36]. Следовательно, генетическое тестирование на Х-сцепленные гены у мальчиков с ЗОР/ЗУР часто гарантирует положительный результат, особенно для пациентов, чья родословная наводит на мысль об Х-сцепленном заболевании.  К тому же, по ряду причин, исследование Х-сцепленных генов, являющихся причиной возникновения отставания в развитии, продвинулось далеко вперед по сравнению с исследованиями аутосомных генов.

Наиболее распространенное заболевание, связанное с генами, сцепленными с Х-хромосомой, - синдром хрупкой Х-хромосомы. Среди мальчиков с ЗОР/ЗУР, возникшим по неопределенным причинам, от 2 до 3% имеют синдром хрупкой Х-хромосомы (полная мутация гена FMR1, >200 CGG повторов), для девочек – 1-2% (полная мутация).[37] Тест на наличие данного синдрома является первичным.

Генетические тесты для неспецифических Х-сцепленных заболеваний

Исследователи Стивенсон и Шварц[38] предложили две клинические категории для пациентов с Х-сцепленными заболеваниями: синдромальные и несиндромальные. Термин «синдромальные» относится к пациентам, для которых физические или неврологические симптомы предполагают конкретный диагноз; «несиндромальные» относится к тем, у которых не выявлено признаков или симптомов, необходимых для проведения направленной диагностики. Использование этой классификации имеет практическое значение, так как на основе определенных клинических исследований лечащий врач-педиатр может выявить специфический Х-сцепленный синдром. Напротив, несиндромальные состояния могут быть диагностированы только на базе знаний о причине заболевания, содержащейся в гене[39]. В исследовании упомянутых выше авторов было зарегистрировано свыше 215 заболеваний, связанных с Х хромосомой, и идентифицировано >90 Х-сцепленных генов[40].

Для мужчин с ЗУР/ЗОР и Х-сцепленным наследованием существуют молекулярно-генетические диагностические «панели» клинически доступных Х-сцепленных генов. Благодаря этому способу исследования есть возможность рассмотреть множество генов во время одного тестирования. Проблемой для клинического исследования является выбор панели для каждого конкретного пациента, так как в литературе не существует описанных для этого методов, а тестовые панели в некоторой степени отличаются по набору генов, по методикам проведения теста, по показателю истинности определения диагноза. Для пациентов с родословной, связанной с Х-сцепленным признаком, в любом случае клинически показано генетическое тестирование с использованием одной из таких панелей. Для пациентов с «синдромальными» Х-сцепленными заболеваниями (напр., синдром Коффина-Лоури), достаточно тестирования на один ген, а не на всю панель генов. Между тем как состояние пациентов с «несиндромальными» проявлениями лучше всего может быть оценено с помощью «мультигенной» панели, включающей в себя несколько наиболее распространенных несиндромальных Х-сцепленных генов. Расчетная стоимость диагностики может быть довольно высокой.

В недавнем времени клинические лаборатории стали предлагать «высокоплотный» Х-ХМА для доступа к патогенным копиям гена (см. предыдущий параграф, касающийся микроматричного анализа) специально для пациентов с Х-сцепленными заболеваниями. Американский Журнал Генетики Человека опубликовал статью[41], в которой дана информация о вариациях числа копий генов (ВЧК) в 251 семье с характерными симптомами Х-ЗУР, которые были исследованы с помощью сравнительной геномной гибридизации на высокоплотной олигонуклеотидной Х-хромосомной матричной платформе. Были выявлены патогенные ВЧК в 10% семей. Высокоплотные матричные платформы применимы для пациентов как с синдромальной, так и с несиндромальной Х-ЗПР. Ожидаемая частота диагностики остается неопределенной, хотя многие патогенные дупликации уже описаны.

Полноэкзомное и полногеномное секвенирование являются новыми технологиями тестирования пациентов с неспецифическими Х-сцепленными заболеваниями. В недавно проведенном исследовании, опубликованном в научном биологическом журнале Nature Genetics[42], сообщается о результатах масштабного систематического изменения в кодировании X-хромосомы для идентификации новых генов, являющихся причиной Х-сцепленной ЗУР. С помощью технологии секвенирования по Сэнжеру было продемонстрировано кодирование последовательностей 718-ти генов Х-хромосомы у пробандов из 208 семей с возможным Х-ЗУР. Эта технология способствовала идентификации девяти новых Х-сцепленных генов, но идентифицировала патогенные варианты последовательностей только в 35 семьях из 208 (17%). Этот результат скорее занижает общий вклад нуклеотидных последовательностей, учитывая, что субъекты были выбраны из банка данных предыдущего клинического и молекулярно-генетического скрининга.

Женский пол и тестирование на MECP2

Синдром Ретта – Х-сцепленное заболевание, которое затрагивает девочек и является, главным образом, результатом мутации в гене MECP2 (установлено, что, по меньшей мере, один другой ген (CDKL5) в некоторых случаях также является причиной типичного и атипичного синдрома Ретта). Девочки с мутациями в гене MECP2 не всегда имеют классический для синдрома Ретта фенотип. Несколько серий клинических случаев были исследованы для определения показателя патогенности мутаций в гене MECP2 у девочек и мальчиков с ЗУР. Доля MECP2-мутаций в этих случаях колеблется от 0 до 4,4%, в среднем 1,5% среди девочек с умеренной или тяжелой ЗУР[44]. MECP2 мутации у мальчиков представлены тяжелой неонатальной энцефалопатией без ЗУР/ЗОР.

Достижения в области диагностических методов нейровизуализации

В настоящее время авторы медицинской литературы не пришли к единому мнению о том, какую роль играет нейровизуализация с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в обследованиях детей с ЗУР/ЗОР. Текущие рекомендации варьируются от выполнения визуализации мозга для всех пациентов с задержкой умственного развития[45] до проведения данного исследования только по клиническим рекомендациям[46], рассматривая его как вторичное обследование, показанное после обнаружения характерных симптомов либо в анамнезе, либо при физическом обследовании. Найденные аномалии мозга, а также аномалии, выявленные с помощью нейровизуализации, могут помочь обнаружить причину, повлекшую за собой общее отставание в развитии или задержку умственного развития, точно так же, как дисморфологическое обследование способно помочь в постановке определенных клинических диагнозов. Однако, как и в случае прочих мелких и крупных аномалий, обнаруженных при физиологическом обследовании, патологий нейровизуализации обычно недостаточно, чтобы установить причину задержки общего/умственного развития; основная и, по-видимому, наиболее часто возникающая генетически обусловленная причина аномалий мозга остается неизвестной. Таким образом, аномалия в центральной нервной системе (ЦНС) – часто также называемая «дисгенез ЦНС» - является полезной находкой и, согласно определению исследовательской группы Шефера и Боденштайнера[47], её действительно можно считать «полезным» диагнозом. Однако часто это не этиологический или синдромальный диагноз. Данное различие не всегда отмечается в литературе, где описывается польза нейровизуализации в процессе исследования детей с отставанием в общем/умственном развитии. Недостаточно частое объяснение этого различия приводит к недопониманию при использовании метода.

Ранние исследования по использованию КТ в обследовании детей с идиопатической ЗУР[48] показали низкие диагностические результаты для неспецифического обнаружения «церебральной атрофии», которая не способствует обнаружению конкретной причины умственной отсталости. Более поздние исследования, использовавшие МРТ для обнаружения аномалий ЦНС, показали, что МРТ является более высокочувствительным методом диагностики, чем КТ[49], с более высокими диагностическими результатами. Частота аномалий, фактически обнаруженных при визуализации, широко варьируется в литературе в результате многих факторов, таких как выбор субъекта и используемый метод нейровизуализации (т. е. КТ или МРТ). Исследовательская группа под руководством ученых Шефера и Боденштайнера[50] в своем обзоре литературы обнаружила следующий диапазон аномалий: от 9% до 80% среди изученных пациентов. Схожее исследование было проведено исследовательской группой доктора Шевелла[51]. В трех исследованиях 329-ти детей с задержкой умственного развития почти ко всем детям в качестве метода исследования была применена КТ, а МРТ применялась для несколько меньшего количества пациентов, специфическая причина заболевания была обнаружена у 31,4%, 27%, 30% детей. В систематическом обзоре литературы научная группа под руководством ван Карнебека сообщила о девяти исследованиях, в которых для диагностики детей с ЗУР применялась МРТ. В среднем, патология была обнаружена в 30% случаев (диапазон от 6,2% до 48,7%). Исследователи отметили, что большее количество аномалий было обнаружено у детей с умеренной или сильной задержкой умственного развития, нежели у детей со слабой ЗУР (средний результат 30% и 21,2% соответственно).

В исследовании, проведенном д-ром Гриффитсом[52] и его группой, подчеркивалось, что возможность обнаружить специфическую структурную аномалию на МРТ сканировании составила 28% в том случае, если присутствовали неврологические симптомы и признаки, отличные от задержки развития; но  если у пациента присутствовала лишь ЗУР, результат был получен более низкий - до 7,5%. В серии клинических случаев среди 109 детей научная группа под руководством д-ра Фербуггена[53] сообщила об этиологическом результате МРТ – 9%. Исследователи отметили, что у всех этих детей были неврологические проявления заболеваний или ненормальная окружность головы. Американская Академия Неврологии и Общество[54] детской неврологии обсудили другие исследования, проведенные на меньшем количестве пациентов, которые показали аналогичные результаты. Это привело к созданию рекомендации, гласящей, что “нейровизуализация является рекомендуемой частью диагностической оценки”, в частности, при выявлений во время осмотра отклонений от нормы (т. е., микроцефалия, макроцефалия, фокальные моторные признаки, пирамидные знаки, экстрапирамидные знаки). Также было установлено, что МРТ является более предпочтительным способом исследования, нежели КТ.

Существует, однако, мнение, высказанное членами Американской Коллегии Медицинской Генетики и Геномики (ACMG) о том, что нейровизуализация с помощью КТ или МРТ для нормоцефальных пациентов без очаговых неврологических признаков не является "стандартом практики", а также, что решение относительно нейровизуализации должно приниматься после (а не до) тщательной оценки состояния пациента и всей клинической картины в целом.

Хотя за последние два десятилетия произошла значительная эволюция в методах и способах нейровизуализации но, по большей части, для пациентов детского возраста с задержкой общего/умственного развития данные методы не применялись (за исключением протонной магнитно-резонансной спектроскопии). Протонная магнитно-резонансная спектроскопия представляет собой неинвазивный метод, несколько измененный по отношению к МРТ, обеспечивающий измерение количества метаболитов мозга, таких как лактат. Научная группа д-ра Мартина[55] не обнаружила никаких различий в концентрациях метаболитов мозга среди пациентов со слабой, средней и тяжелой задержкой умственного развития. Кроме того, они не обнаружили значительных различий в концентрации метаболитов мозга между детьми с ЗУР/ЗОР и детей из контрольной группы, соответствующих пациентам по возрасту, но развивающихся нормально. Таким образом, данные авторы пришли к выводу, что протонная МРТ «не дает достаточного количества информации о причинах умственной отсталости неясной этиологии». Аналогичным образом, исследования д-ра Фербуггена[56] не выявили пользы протонной магнитно-резонансной спектроскопии для постановки основного этиологического диагноза у детей с задержкой развития неясной этиологии.

Все эти данные свидетельствуют о том, что аномальные результаты МРТ наблюдаются у ≈ 30% детей с задержкой общего/умственного развития. Однако лишь у некоторых из этих детей МРТ способна привести к постановке этиологического или синдромного диагноза. Точное значение отрицательного результата МРТ в постановке диагноза еще не было детально изучено. Кроме того, МРТ у ребенка раннего возраста с задержкой развития неизменно требует седации или, в некоторых случаях, анестезии для иммобилизации ребенка. Эта потребность, однако, снижается в связи с быстрым освоением новейших технологий визуализации. Хотя риск седации или анестезии невелик, он по-прежнему заслуживает внимания в рамках принятия решений для лечащих врачей и семьи ребенка[57]. Таким образом, хотя МРТ часто полезна при исследовании ребенка с ЗОР/ЗУР, в настоящее время она не может быть окончательно рекомендована в качестве обязательного исследования, и она, безусловно, имеет более высокие диагностические результаты, когда существуют неврологические показания, выявленные после тщательного физического осмотра ребенка (т.е. микроцефалия, макроцефалия, судороги, или фокальные моторные приступы).

Рекомендуемый подход

Ниже приведен рекомендуемый алгоритм медико-диагностической оценки впервые поступившего пациента с ЗУР/ЗОР. Все пациенты с задержкой когнитивного развития, независимо от степени инвалидизации, подлежат комплексному медицинскому обследованию, координируемому лечебным учреждением совместно со специалистом-генетиком. Этапы, которые включает клинико-генетическое обследование:

1. Полная история болезни; история семьи в трёх поколениях; физические, дисморфические и неврологические обследования.

2. Если определен конкретный диагноз, сообщить семье и лечебному учреждению, предоставить информационные ресурсы для обоих; составить с семьей и домом-интернатом подробный план по медицинскому уходу, включающий распределение ролей; предоставить источники информации и поддержку семье; предложить генетическую консультацию сертифицированного врача-генетика; обсудить лечение и прогноз. Подтвердить клинический диагноз соответствующим генетическим тестированием, в соответствии с клиническими показаниями.

3. При подозрении на конкретный диагноз необходимо организовать соответствующие диагностические исследования для его подтверждения, включающие тест на определенный ген или ХМА.

4. Если диагноз неизвестен и нет подозрений на определенный диагноз, начать пошаговый процесс исследований:

а. Необходимо выполнение MLPA на исследование микроделеций и микродупликаций, а также субтеломерных делеций для всех случаев.

b. Должны быть проведены специальные метаболические тесты, включающие определение общего гомоцистеина сыворотки, ацилкарнитиновый профиль, аминокислот, мочевых органических кислот, ГАГ, олигосахаридов, пуринов, пиримидинов, метаболитов ГАА/креатина.

c. Тестирование на синдром хрупкой Х-хромосомы

5. Если диагноз не установлен:

a.Мужской пол пациентов и анамнез семьи наводят на мысль об Х-сцепленном заболевании: полная ХЗПР панель, содержащая гены, которые могут быть причиной несиндромального Х-связанного заболевания, и полный высокоплотный ХМА и MLPA. Учесть инактивацию Х хромосомы и отклонение в сторону матери пробанда.

b. Женский пол: полное исследование делеций, дупликаций и последовательности нуклеотидов в MECP2.

c. Если обнаружены микроцефалия, макроцефалия или аномалии во время неврологического осмотра (фокальные двигательные припадки, пирамидные знаки, экстрапирамидные знаки, неконтролируемая эпилепсия или фокальная эпилепсия), провести МРТ головного мозга.

d. Если результаты МРТ головного мозга в норме, пересмотреть статус диагностических исследований с семьей и домом-интернатом.

e. Выписать направления к другим специалистам, обратить внимание на  признаки врожденных нарушений обмена веществ, для которых скрининг еще не был проведен, и т.д.

f. Если дальнейшие исследования не требуются, разработайте вместе с семьей и лечебным учреждением план оказания необходимых услуг ребенку и семье; также разработайте план повторной диагностики.

Общий план исследований и ухода за пациентами из отдалённых регионов страны

Система здравоохранения, процессы и результаты лечения отличаются по географическому принципу, а значит не всё, что рекомендовано в данном клиническом отчёте, доступно и разрешено во всех регионах США[1]. Следовательно, можно сказать, что фактор местности оказывает влияние на ход исследований и лечения. Порядок исследований по большей части обусловлен местными обычаями и проектами. В некоторых регионах страны налажен быстрый доступ и внутренняя координация между лечебными учреждениями и специалистами по медицинской генетике, а в других областях доступ может быть ограничен за счет больших расстояний, что делает время ожидания медицинской помощи достаточно длительным.

Что касается интерпретации результатов тестов, то она может быть проведена не только лечащими врачами, но и врачами, специализирующимися на проблемах развития, детскими неврологами и другими специалистами, если они достаточно квалифицированы для консультации семей. В специальных условиях процесс диагностического обследования может быть разработан с учетом местных особенностей. Специальные лечебные учреждения (дома-интернаты) отвечают за направление семьи и ребенка к соответствующему специалисту в области специального образования или раннего развития для получения индивидуальных услуг.Кроме того, лечебное учреждение может самостоятельно начать процесс диагностических исследований, если координация с коллегами-генетиками является проблемой[2]. Ниже приведен предлагаемый процесс исследований, проводимых лечебным учреждением и врачом-генетиком (применяется только в тех случаях, когда отсутствует доступ к специальным медицинским учреждениям); любой такой процесс может корректироваться с учетом местных особенностей:

Дом-интернат завершает медицинское обследование, определяет, присутствует ли ЗУР/ЗОР, консультирует семью, предоставляет семье информацию по образовательным услугам, оформляет историю семьи в трех поколениях и завершает физическое обследование, после чего решает следующие вопросы:

1. Присутствуют ли у ребёнка отклонения согласно медицинской экспертизе?

a. Если отклонений нет или результат неопределенный, необходимо рассмотрение проведенных ранее ХМА, теста на хрупкую Х-хромосому, метаболических тестов. Подтвердить наличие ранее проведенного скрининга новорожденных и его отрицательные результаты. Обратиться к врачам-генетикам, пока тесты находятся на рассмотрении.

b. Если отклонения присутствуют, отправить клиническую карту и фото пациента в медицинский генетический центр для идентификации синдрома. Если диагноз подтвержден, выдать направление к врачам-генетикам и провести все вышеперечисленные тестирования. Врач-генетик договорится о визите к генетическому консультанту при подозрении на заболевание.

2. Присутствует ли у ребенка микроцефалия, макроцефалия или аномалии, выявленные во время неврологического обследования (перечисленные выше)? Если «да», то измерить окружность головы каждого из родителей и изучить семейный анамнез на наличие больных/здоровых членов семьи. Если окружность головы нормальна для обоих родителей, а изучение семейного анамнеза не дало результатов - провести МРТ головного мозга и выдать направление к врачам-генетикам.

3. Есть ли у ребенка проявления аутизма, церебрального паралича, эпилепсии, сенсорных расстройств (глухота, слепота)? Данный протокол не дает рекомендаций для таких пациентов, решение принимается в соответствии с местными условиями.

4, Если выше приведенные исследования не дают результата, обратиться к врачам-генетикам для проведения дополнительной диагностики и тестирований до получения результатов. Продолжить оказывать текущие медицинские услуги по поддержке семьи на дому и медицинское обслуживание.

5. Когда диагноз будет установлен, лечебное учреждение, врач-генетик и семья должны прийти к соглашению  по поводу плана ухода за ребенком с четко распределенными ролями и обязанностями.

6. Если врачами-генетиками диагноз не поставлен,  дом-интернат, семья и врач-генетик могут договориться о частоте и сроках проведения  повторной диагностики при предоставлении необходимых услуг для семьи и ребенка.

Новые технологии

В нескольких исследовательских отчетах полногеномное или полноэкзомное секвенирование приведено в качестве метода исследования для пациентов с известными клиническими синдромами, для которых ген, явившийся причиной заболевания, был неизвестен. В этих отчетах были выявлены некоторые гены, явившиеся причиной достаточно редких синдромов (например, синдром Миллера[3], болезнь Шарко-Мари-Тута[4] и тяжелое воспалительное заболевание кишечника[5]). При применении аналогичного полногеномного секвенирования для семьи, в которой из четырех членов семьи один был болен, научная группа д-ра Роуч идентифицировала изменения генов, характерные для синдрома Миллера и первичной цилиарной дискинезии (ПЦД, синдром неподвижности ресничек). Вероятно, возможность проведения и интерпретации полногеномного секвенирования по доступной цене появится уже в ближайшем будущем. Использование экзомного или полногеномного секвенирования бросает вызов данной области медицинской генетики, при этом его значение в диагностике остается не до конца понятным.

Когда для ребенка с задержкой умственного развития применяется полногеномное секвенирование, то данное тестирование идентифицирует не только те мутации, которые дают ответ на вопрос «Что является причиной умственной отсталости ребенка?», но и не связанные с ЗУР мутации. Предполагается, что тест будет давать информацию даже о тех мутациях, о которых семья знать не хочет (например, заболевания, проявляющиеся во взрослом возрасте, лечения которых на данный момент не существует). Последствия этой новой технологии еще не были полностью изучены. Также вероятно, что при введении её в практику необходимо будет решать множество этических вопросов, касающихся обоснованности данных тестов.[6] [7]

 

Медико-генетическое диагностическое обследование ребенка с ЗУР/ЗОР с использованием данного клинического отчета для руководства процессом наилучшим образом может быть реализовано в сотрудничестве с лечебным учреждением и семьей пациента. Необходимость и вариации применения элементов этого клинического протокола зависят от местных условий, а также от решений лечащего врача и семьи. Цели и процесс диагностического исследования остаются неизменными: оздоровление пациента с задержкой умственного/общего развития и повышение его благополучия. Важно подчеркнуть новую роль хромосомного микроматричного анализа в качестве первичного теста, а также возобновление усилий по идентификации детей с врожденными ошибками метаболизма. Использование в будущем полногеномного секвенирования даёт многообещающие перспективы, однако также приносит определенные проблемы, которые требуют решения до внедрения данного тестирования в работу клиник.

 

Литературные источники.

1. Moeschler JB, Shevell M; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delays. Pediatrics. 2006;117(6):2304–2316

2. Johnson CP, Myers SM; American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities. Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007;120(5):1183–1215

3. Lopez-Rangel E, Mickelson E, Lewis MES. The value of a genetic diagnosis for individuals with intellectual disabilities: optimising healthcare and function across the lifespan. Br J Dev Disabil. 2008;54(107 pt 2):69–82

4. Ronen GM, Fayed N, Rosenbaum PL. Outcomes in pediatric neurology: a review of conceptual issues and recommendations. The 2010 Ronnie Mac Keith Lecture. Dev Med Child Neurol. 2011;53(4):305–312

5.  Makela NL, Birch PH, Friedman JM, Marra CA. Parental perceived value of a diagnosis for intellectual disability (ID): a qualitative comparison of families with and without a diagnosis for their child’s ID. Am J Med Genet A. 2009;149A(11):2393–2402

6.  Makela NL, Birch PH, Friedman JM, Marra CA. Parental perceived value of a diagnosis for intellectual disability (ID): a qualitative comparison of families with and without a diagnosis for their child’s ID. Am J Med Genet A. 2009;149A(11):2393–2402

7.  Moeschler JB, Shevell M; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delays. Pediatrics. 2006;117(6):2304–2316

8.  Schalock RL, Luckasson RA, Shogren KA, et al. The renaming of mental retardation: understanding the change to the term intellectual disability. Intellect Dev Disabil. 2007;45(2):116–124

9.  Schalock RL, Luckasson RA, Shogren KA, et al. The renaming of mental retardation: understanding the change to the term intellectual disability. Intellect Dev Disabil. 2007;45(2):116–124

10  Centers for Disease Control and Prevention. Economic costs associated with mental retardation, cerebral palsy, hearing loss, and vision impairment—United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004;53(3):57–59

11.  Shevell M, Ashwal S, Donley D, et al; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; Practice Committee of the Child Neurology Society. Practice parameter: evaluation of the child with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2003;60(3):367–380

12.  Schaefer GB, Bodensteiner JB. Evaluation of the child with idiopathic mental retardation. Pediatr Clin North Am. 1992;39(4):929–943

13.  van Karnebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, Offringa M, Hennekam RC. Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: a systematic literature review of their usefulness. Eur J Hum Genet. 2005; 13(1):6–25

14.  Van Karnebeek CS, Stockler IS. Evidencebased approach to identify treatable metabolic diseases causing intellectual disability. Paper presented at: Annual Conference of the American College of Medical Genetics; March 11, 2011; Vancouver, BC, Canada

15. Manning M, Hudgins L; Professional Practice and Guidelines Committee. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med. 2010;12(11):742–745

16.  Vissers LE, de Vries BB, Veltman JA. Genomic microarrays in mental retardation: from copy number variation to gene, from research to diagnosis. J Med Genet. 2010; 47(5):289–297

17.  Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749–764

18.  Manning M, Hudgins L; Professional Practice and Guidelines Committee. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med. 2010;12(11):742–745

19.  Michelson DJ, Shevell MI, Sherr EH, Moeschler JB, Gropman AL, Ashwal S. Evidence report: Genetic and metabolic testing on children with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2011;77(17):1629–1635

20.  Whibley AC, Plagnol V, Tarpey PS, et al. Fine-scale survey of X chromosome copy number variants and indels underlying intellectual disability. Am J Hum Genet. 2010; 87(2):173–188

21. Hoyer J, Dreweke A, Becker C, et al. Molecular karyotyping in patients with mental retardation using 100K single-nucleotide polymorphism arrays. J Med Genet. 2007; 44(10):629–636

22.  Lee C, Iafrate AJ, Brothman AR. Copy number variations and clinical cytogenetic diagnosis of constitutional disorders. Nat Genet. 2007;39(suppl 7):S48–S54

23.  Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749–764

24.  Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749–764

25.  Van Naarden Braun K, Yeargin-Allsopp M. Epidemiology of intellectual disabilities. In: Levene MI, Chervenak FA, eds. Fetal and Neonatal Neurology and Neurosurgery. 4th ed . London: Elsevier; 2009:876–897

26.  Vissers LE, de Vries BB, Veltman JA. Genomic microarrays in mental retardation: from copy number variation to gene, from research to diagnosis. J Med Genet. 2010; 47(5):289–297

27.  Tsuchiya KD, Shaffer LG, Aradhya S, et al. Variability in interpreting and reporting copy number changes detected by arraybased technology in clinical laboratories. Genet Med. 2009;11(12):866–873

28.  van Karnebeek CD, Stockler S. Treatable inborn errors of metabolism causing intellectual disability: a systematic literature review. Mol Genet Metab. 2012;105(3):368–381

29.  van Karnebeek CD, Scheper FY, Abeling NG, et al. Etiology of mental retardation in children referred to a tertiary care center: a prospective study. Am J Ment Retard. 2005;110(4):253–267

30.  Lion-François L, Cheillan D, Pitelet G, et al. High frequency of creatine deficiency syndromes in patients with unexplained mental retardation. Neurology. 2006;67(9):1713–1714

31.  Caldeira Araújo H, Smit W, Verhoeven NM, et al. Guanidinoacetate methyltransferase deficiency identified in adults and a child with mental retardation. Am J Med Genet A. 2005;133A(2):122–127

32.  Arias A, Corbella M, Fons C, et al. Creatine transporter deficiency: prevalence among patients with mental retardation and pitfalls in metabolite screening. Clin Biochem. 2007;40(16–17):1328–1331

33.  Arias A, Corbella M, Fons C, et al. Creatine transporter deficiency: prevalence among patients with mental retardation and pitfalls in metabolite screening. Clin Biochem. 2007;40(16–17):1328–1331

34.  Van Karnebeek CS, Stockler IS. Evidencebased approach to identify treatable metabolic diseases causing intellectual disability. Paper presented at: Annual Conference of the American College of Medical Genetics; March 11, 2011; Vancouver, BC, Canada

35  Yeargin-Allsopp M, Murphy CC, Cordero JF, Decouflé P, Hollowell JG. Reported biomedical causes and associated medical conditions for mental retardation among 10-year-old children, metropolitan Atlanta, 1985 to 1987. Dev Med Child Neurol. 1997;39 (3):142–149

36.  Stevenson RE, Schwartz CE. X-linked intellectual disability: unique vulnerability of the male genome. Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):361–368

37.  Hersh JH, Saul RA; Committee on Genetics. Health supervision for children with fragile X syndrome. Pediatrics. 2011;127(5):994–1006

38.  Stevenson RE, Schwartz CE. Clinical and molecular contributions to the understanding of X-linked mental retardation. Cytogenet Genome Res. 2002;99(1–4):265–275

39.  Chiurazzi P, Schwartz CE, Gecz J, Neri G. XLMR genes: update 2007. Eur J Hum Genet. 2008;16(4):422–434

40.  Stevenson RE, Schwartz CE. X-linked intellectual disability: unique vulnerability of the male genome. Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):361–368

41.  Whibley AC, Plagnol V, Tarpey PS, et al. Fine-scale survey of X chromosome copy number variants and indels underlying intellectual disability. Am J Hum Genet. 2010; 87(2):173–188

42.  Tarpey PS, Smith R, Pleasance E, et al. A systematic, large-scale resequencing screen of X-chromosome coding exons in mental retardation. Nat Genet. 2009;41(5):535–543

43.  Stevenson RE, Schwartz CE. X-linked intellectual disability: unique vulnerability of the male genome. Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):361–368

44. Couvert P, Bienvenu T, Aquaviva C, et al. MECP2 is highly mutated in X-linked mental retardation. Hum Mol Genet. 2001;10(9): 941–946

45.  Schaefer GB, Bodensteiner JB. Radiological findings in developmental delay. Semin Pediatr Neurol. 1998;5(1):33–38

46.  van Karnebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, Offringa M, Hennekam RC. Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: a systematic literature review of their usefulness. Eur J Hum Genet. 2005; 13(1):6–25

47.  Schaefer GB, Bodensteiner JB. Evaluation of the child with idiopathic mental retardation. Pediatr Clin North Am. 1992;39(4):929–943

48.  Moeschler JB, Bennett FC, Cromwell LD. Use of the CT scan in the medical evaluation of the mentally retarded child. J Pediatr. 1981; 98(1):63–65

49.  Gabrielli O, Salvolini U, Coppa GV, et al. Magnetic resonance imaging in the malformative syndromes with mental retardation. Pediatr Radiol. 1990;21(1):16–19

50.  Schaefer GB, Bodensteiner JB. Radiological findings in developmental delay. Semin Pediatr Neurol. 1998;5(1):33–38

51.  Shevell M, Ashwal S, Donley D, et al; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; Practice Committee of the Child Neurology Society. Practice parameter: evaluation of the child with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2003;60(3):367–380

52.  Griffiths PD, Batty R, Warren D, et al The use of MR imaging and spectroscopy of the brain in children investigated for developmental delay: what is the most appropriate imaging strategy? Eur Radiol. 2011;21(9):1820–1830

53.  Verbruggen KT, Meiners LC, Sijens PE, Lunsing RJ, van Spronsen FJ, Brouwer OF. Magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy of the brain in the diagnostic evaluation of developmental delay. Eur J Paediatr Neurol. 2009;13(2):181–190

54.  Shevell M, Ashwal S, Donley D, et al; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; Practice Committee of the Child Neurology Society. Practice parameter: evaluation of the child with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2003;60(3):367–380

55.  Martin E, Keller M, Ritter S, Largo RH, Thiel T, Loenneker T. Contribution of proton magnetic resonance spectroscopy to the evaluation of children with unexplained developmental delay. Pediatr Res. 2005;58(4):754–760

56.  Verbruggen KT, Meiners LC, Sijens PE, Lunsing RJ, van Spronsen FJ, Brouwer OF. Magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy of the brain in the diagnostic evaluation of developmental delay. Eur J Paediatr Neurol. 2009;13(2):181–190

57.  Wilder RT, Flick RP, Sprung J, et al. Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cohort. Anesthesiology. 2009;110(4):796–804

58.  Saul RA, Moeschler JB. How best to use CGH arrays in the clinical setting. Genet Med. 2009;11(5):371–, author reply 371–372

59. Turchi RM, Berhane Z, Bethell C, Pomponio A, Antonelli R, Minkovitz CS. Care coordination for CSHCN: associations with family-provider relations and family/child outcomes. Pediatrics. 2009;124(suppl 4):S428–S434

60.  Roach JC, Glusman G, Smit AF, et al. Analysis of genetic inheritance in a family quartet by whole-genome sequencing. Science. 2010;328(5978):636–639

61.  Lupski JR, Reid JG, Gonzaga-Jauregui C, et al. Whole-genome sequencing in a patient with Charcot-Marie-Tooth neuropathy. N Engl J Med. 2010;362(13):1181–1191

62.  Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, et al. Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med. 2011;13(3):255–262

63.   Jacob HJ. Next-generation sequencing for clinical diagnostics. N Engl J Med. 2013;369 (16):1557–1558

64. Yang Y, Muzny DM, Reid JG, et al. Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of Mendelian disorders. N Engl J Med. 2013; 369(16):1502–1511

Голосов пока нет