Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Описание неврологических заболеваний, характеризующихся экспансией нуклеотидных повторов.

Уважаемые пациенты! Детская медицинская сестра принимает пациентов 3, 10-11, 13-14, 17-21, 24-28  июня/1-5 июля и каждую субботу месяца.

Обращаем ваше внимание на то, что в летний период по будням наш Медицинский центр работает до 15.00.

 

Втр, 03/05/2019 - 13:12 / nazarov

Описание неврологических заболеваний, характеризующихся экспансией нуклеотидных повторов.

Экспансионные заболевания. 

1. Болезнь Гентингтона (БГ) – наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CAG-триплетных повторов в 1 экзоне гена HTT, располагающегося на коротком плече 4 хромосомы и кодирующего белок гентингтин (HTT).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для БГ характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от отца у потомков наблюдается утяжеления симптоматики.

Белок HTT участвует в регуляции транскрипции, везикулярном транспорте, синаптическом проведении, а также в эмбриональном развитии нервной ткани. Увеличение количества тринуклеотидных повторов приводит к образованию аномального белка HTT с удлиненным полиглутаминовым участком на его N-конце. Изменение первичной структуры HTT приводит к дестабилизации молекулы, повышению склонности к агрегации и образованию внутриядерных отложений. Кроме этого причиной селективной гибели ГАМК-ергических шипиковых нейронов полосатого тела при ХГ называют нарушение убиквинтин-протеасомной системы деградации белков, аксонального транспорта, транскрипции ДНК, а также эксайтотоксичность, вызванная мутантным белком, и  появление токсичного N-фрагмента белка ГЕНТ с экспансионной полиглутаминовой последовательностью

Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 10:100000

Клинические проявления и признаки:

  • Моторные нарушения - гиперкинезы: хорея, дистония, атетоз, тремор, миоклония; окуломоторные нарушения; брадикинезия и ригидность; дисфагия; нарушение равновесия, координации и походки.

  • Когнитивные нарушения –снижение исполнительных повседневных функций; деменция.

  • Нейропсихические нарушения -  депрессия; раздражительность, агрессивность; психозы (бред, галлюцинации, паранойя, сверхценные идеи); апатия; персеверация и обсессивно-компульсивное расстройство.

  • Инструментальное обследование –МРТ головного мозга:  атрофия головки хвостатого ядра, проявляющаяся увеличением фронтальных рогов латеральных желудочков головного мозга. Отношение ширины передних рогов к расстоянию между хвостатыми ядрами (по их краям), измеряемое в поперечной плоскости, уменьшается с 2,2-2,6 до значений близких к 1,0.

Отношение расстояния между головками хвостатых ядер к расстоянию между внутренними костыми пластинками черепа на том же уровне увеличивается при норме от 0.09 до 0.12. Уменьшение объема коры головного мозга.

МР спектроскопия :увеличение лактата в области затылочной коры; уменьшение индекса /.

ПЭТ/КТ: гипометаболизм базальных ганглиев и фронтальной коры.

Генетическое исследованиена БГ проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CAG-повторов  в  локусе  4p16.3 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013. Количество CAG-повторов влияет на пенетрантность и тяжесть заболевания, а также на риск развития БГ у последующих поколений.

Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа.

Критерии оценки CAG-повторов для пациентов и их семей

Количество повторов

Диагностический тест

Прогностический тест

Риск развития для детей

6-26 – нормальная аллель

БГ исключена

БГ не разовьется

Невысокий риск развития БГ

27-35 – умеренное увеличение

БГ очень маловероятна

Маловероятно, что БГ  разовьется

Риск развития БГ (<10%)

36-39 – умеренная экспансия

Диагноз БГ подтвержден. Возможна легкая форма проявлений

Может развиться БГ со сниженной пенетрантностью

Повышенный риск развития БГ

40 и более – выраженная экспансия

Диагноз БГ подтвержден

БГ разовьется

Повышенный риск развития БГ

Примечания: БГ – Болезнь Гентингтона;

Дифференциальный диагноз: 

-Гентингтоноподобное заболевание 1 типа

-Гентингтоноподобное заболевание 2 типа

-Гентингтоноподобное заболевание 4 типа (спиноцеребеллярная атаксия 17 типа)

-Дентаторубропаллидолюисова атрофия

-Болезнь Вильсона-Коновалова

-Нейроакантоцитоз (абеталипопротеинемия (синдром Бассена—Корнцвейга), семейная гипобеталипопротеинемия, хорея-акантоцитоз, синдром Маклеода, недостаточность пантотенат-киназы, гентингтоноподобное заболевание 2 типа )

-Доброкачественная наследственная хорея

-Хорея беременных

-Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

-Наследственные мозжечковые атаксии

-Болезнь Альцгеймера раннего начала

-Семейная фронтотемпоральная деменция с паркинсонизмом-17

-Системная красная волчанка

 

2. Гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2) – наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CТG- повторов, во 2А экзоне гена JPH3, располагающегося на длинном плече 16 хромосомы и кодирующего белок юнктофилин-3 (ЮФ-3).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для ГПЗ 2 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Белок ЮФ-3 в норме участвует в создании белковых комплексов, отвечающих за связь кальциевых каналов цитоплазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума. Экзон 2А, содержащий участок повторов, не входит в открытую рамку считывания белка ЮФ-3. Увеличение количества CТG-повторов приводит к снижению экспрессии ЮФ-3, что происходит из-за секвестрации или потери экспрессионной активности транскрипта ЮФ-3. Транскрипты РНК гена JPH3 с наличием экспансии обладают нейротоксическим эффектом.

Заболевание чаще всего встречается в африканской популяции.

Клинические проявления и признаки:

ГПЗ 2 является фенокопией болезни Гентингтона.

  • Моторные нарушения - гиперкинезы: хорея, дистония, атетоз, тремор, миоклония; окуломоторные нарушения; брадикинезия и ригидность; дисфагия; нарушение равновесия, координации и походки.

  • Когнитивные нарушения–снижение исполнительных повседневных функций; деменция.

  • Нейропсихические нарушения -  депрессия; раздражительность, агрессивность; психозы (бред, галлюцинации, паранойя, сверхценные идеи); апатия; персеверация и обсессивно-компульсивное расстройство.

  • У некоторых пациентов с ГПЗ 2 наблюдается повышенное количество акантоцитов в общем анализе крови.

  • Инструментальное обследование –МРТ головного мозга:  атрофия головки хвостатого ядра, проявляющаяся увеличением фронтальных рогов латеральных желудочков головного мозга. Отношение ширины передних рогов к расстоянию между хвостатыми ядрами (по их краям), измеряемое в поперечной плоскости, уменьшается с 2,2-2,6 до значений близких к 1,0.

Отношение расстояния между головками хвостатых ядер к расстоянию между внутренними костыми пластинками черепа на том же уровне увеличивается при норме от 0.09 до 0.12. Уменьшение объема коры головного мозга.

МР спектроскопия :увеличение лактата в области затылочной коры; уменьшение индекса /.

ПЭТ/КТ: гипометаболизм базальных ганглиев и фронтальной коры.

Генетическое исследование на ГПЗ 2 проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CTG-повторов  в  локусе 16q24.2 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013. Количество CТG-повторов влияет на пенетрантность и тяжесть заболевания, а также на риск развития ГПЗ 2 у последующих поколений.

 

Критерии оценки CTG-повторов

Количество -повторов

Диагностическая значимость

6-28 CTG- повторов- норма

Норма

29-39 CTG - повторов – клиническая значимость неизвестна

В ряде исследований данное количество CТG-повторов расценивается как норма, но склонное к увеличению в последующих поколениях. Были описаны случаи с атипичной симптоматикой и очень поздним началом ГПЗ 2

≥40 CTG - повторов - выраженная тринуклеотидная экспансия

Диагноз ГПЗ 2 подтвержден

 

Дифференциальный диагноз: 

- Болезнь Гентингтона

-Гентингтоноподобное заболевание 1 типа

- Гентингтоноподобное заболевание 4 типа (спиноцеребеллярная атаксия 17 типа)

- Дентаторубропаллидолюисова атрофия

- Нейроакантоцитоз (абеталипопротеинемия (синдром Бассена—Корнцвейга), семейная гипобеталипопротеинемия, хорея-акантоцитоз, синдром Маклеода, недостаточность пантотенат-киназы, гентингтоноподобное заболевание 2 типа )

-Доброкачественная наследственная хорея

- Хорея беременных

- Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

- Наследственные мозжечковые атаксии

- Болезнь Альцгеймера раннего начала

- Семейная фронтотемпоральная деменция с паркинсонизмом-17

-Тардивная дискинезия

- Системная красная волчанка

- Нейросифилис

3. Гентингтоноподобное заболевание 4 типа (ГПЗ 4) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CAG/CAA – повторов в 3 экзоне гена TBP , располагающегося на коротком плече 6 хромосомы и кодирующего ТАТА-бокс связывающий белок (ТБС).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для ГПЗ 4 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Белок ТБС является важным элементом инициаторного комплекса транскрипции, а также частью транскрипционного фактора D РНК полимеразы II. Увеличение количества CAG/CAA- повторов приводит к образованию аномального нейротоксического белка ТБС с удлиненным полиглутаминовым участком. Точный механизм смерти нейронов неизвестен, хотя предполагается, что мутированный белок ТБС влияет на ряд транскрипционных факторов и нарушает их эндогенную функцию.

Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 0.16:100000.

Клинические проявления и признаки:

  • Моторные нарушения – хорея, дистония ( блефароспазм, тортиколлис, писчая судорога, дистония стопы)

  • Мозжечковая атаксия

  • Паркинсонизм

  • Пирамидальные знаки, ригидность

  • Когнитивные нарушения–снижение исполнительных повседневных функций; деменция.

  • Нейропсихические нарушения -  депрессия; раздражительность, агрессивность; психозы (бред, галлюцинации, паранойя, сверхценные идеи); апатия; персеверация и обсессивно-компульсивное расстройство.

  • Инструментальное обследование – МРТ головного мозга:  атрофия коры головного мозга, ствола головного мозга и мозжечка. Отсутствует атрофия хвостатых ядер.

Генетическое исследование на ГПЗ 4 проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CTG-повторов  в  локусе 6q27 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013. Количество CТG-повторов влияет на пенетрантность и тяжесть заболевания, а также на риск развития ГПЗ 4 у последующих поколений.

Критерии оценки CAG/CAA -повторов

Количество CAG/CAA –повторов

Диагностическая значимость

25-40 CAG/CAA - повторов – норма

Норма

41-48 CAG/CAA - повторов –умеренная экспансия

Диагноз ГПЗ подтвержден. Заболевание развивается позднее и проявляется более легкой симптоматикой

≥49 CAG/CAA - повторов - выраженная экспансия

Диагноз ГПЗ подтвержден

 

Дифференциальный диагноз: 

-Наследственные мозжечковые атаксии

-Болезнь Гентингтона

-Гентингтоноподобное заболевание 1 типа

-Гентингтоноподобное заболевание 4 типа (спиноцеребеллярная атаксия 17 типа)

-Дентаторубропаллидолюисова атрофия

4. Дентаторубропаллидолюисова атрофия (ДРПЛА) - наследственное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене ATN1, располагающегося на длинном плече 12 хромосомы и кодирующего белок атрофин – 1 (АТФ1).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для ДРПЛА характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Точная функция белка АТФ1 неизвестна. Предполагается, что белок АТФ1 является транскрипционным корепрессором.

Увеличение количества CAG-повторов в гене ATN1 приводит к образованию аномального токсического белка АТФ1с удлиненным полиглутаминовым участком. Изменение первичной структуры АТФ1 приводит к дестабилизации молекулы, повышению склонности к агрегации и образованию внутриядерных отложений. Данные отложения не только вызывают апоптоз нейронов, но также нарушают функцию транскрипционных активаторов (TAFII130, CBP), являющиеся жизненно важными элементами пластичности нейронов и их функции.

Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 0,48:100000.

Клинические проявления и признаки:

В детском возрасте:

-Мозжечковая атаксия

-Миоклонус и эпилептические припадки ( тонические, атонические, клонические или тонико-клонические приступы )

- Когнитивные нарушения–снижение исполнительных повседневных функций; деменция

- Нейропсихические нарушения

У взрослых:

- Мозжечковая атаксия

-Хореоатетоз

-Когнитивные нарушения–снижение исполнительных повседневных функций; деменция

- Нейропсихические нарушения

-Инструментальное обследование – МРТ головного мозга: атрофические изменения в мозжечке и стволе головного мозга (особенно в покрышке моста). У пациентов с длительным течением ДРПЛА с началом во взрослом возрасте на МРТ на Т2-взвешенных изображениях выявляются очаги диффузного повышения МР-сигнала в глубоком белом веществе.

Генетическое исследование на ДРПЛА проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CАG-повторов  в  локусе 12p13.31 определяется с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013. Количество CТG-повторов влияет на пенетрантность и тяжесть заболевания, а также на риск развития ДРПЛА у последующих поколений.

Критерии оценки CAG -повторов

Количество CAG –повторов

Диагностическая значимость

6-35 CAG- повторов- норма

Норма

36-47 CAG- повторов – норма, риск развития у потомков

Норма. Существует риск появления заболевания у последующих поколений

≥48 CAG- повторов - выраженная экспансия

Диагноз ДРПЛА подтвержден

Дифференциальный диагноз:

-Наследственные мозжечковые атаксии

-Болезнь Гентингтона

-Гентингтоноподобное заболевание 1 типа

-Гентингтоноподобное заболевание 4 типа (спиноцеребеллярная атаксия 17 типа)

  • Болезнь Унферрихта — Лундборга

-Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых

-Болезнь Гоше

-Недостаточность гексозаминидазы А

-Инфантильная нейроаксональная дистрофия

-Митохондриальные заболевания

-Нейроферритинопатия

-Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия тип 4,5,6, тип Лафора

5. Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром Мартина-Белла - СМБ) – представляет собой наиболее частую моногенную причину умственной отсталости, нарушения развития у детей, а также наиболее частую известную моногенную причину развития аутизма. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG повторов в 5-нетранслируемой части FMR1 гена, располагающегося на Х хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ). Данная генетическая абберация приводит к гипермителированию зоны экспансии, а также прилежащего промоутера FMR1 гена. Гипермителирование ингибирует транскрипцию гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

В норме количество повторов не более 59. У пациентов с СМБ количество CGG триплетов превышает 200.

Заболевание СМБ является Х-сцепленным и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска наследования данного заболевания от больной матери. Для СМБ не характерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует  с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

БХЛХ является РНК-связывающимся протеином, способным образовывать рибонуклеопротеиновые комплексы, связываться с полисомами и ингибировать трансляцию многих белков. Считается, что белок БХЛХ участвует в эмбриональном развитии органов ЦНС, яичников, а также в нормальном синтезе белков локально в дендритах нейронов. Экспансия CGG повторов ингибирует транскрипцию FMR1 гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

Распространенность данного заболевания у мужчин составляет 1:3600, а у женщин – 1:4000.

Клинические проявления:

СМБ может проявляться в виде несиндромального отставания в развитии.

  1. Отставание в развитии, гиперактивность, синдром дефицита внимания

  2. Задержка психоречевого развития с элементами аутизма

  3. Черепно-лицевой дисморфизм – вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, страбизмус, широкий лоб, высокое небо.

  4. Гиперподвижность суставов, пролапс митрального клапана.

  5. Макроорхидизм

  6. Гипотония мышц

  7. Pectus excavatum

  8. Судорожный синдром

Дифференциальный диагноз:

-Различные причины Х-сцепленного отставания в развитии

-Хромосомные анеуплоидии

-Микроделеционные синдромы

-Субтеломерные делеции

-Синдром Сотоса

-Синдром Прадера-Вилли

Премутации с количеством повторов от 55 до 200 могут фенотипически проявляться несколькими синдромами: первичной яичниковой недостаточностью, ассоциированной с синдромом ломкой  Х-хромосомы, а также синдромом тремора/атаксии, ассоциированных с синдромом ломкой  Х-хромосомы, который чаще диагностируется у мужчин.

Синдромом тремора/атаксии (СТА), ассоциированных с синдромом ломкой  Х-хромосомы–прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, развивающееся в позднем возрасте и связанное с экспансией CGG-тринуклеотидных повторов в 5-нетранслируемой области гена FMR1. Считается, что заболевание развивается по причине феномена «РНК-токсичности», а также сниженного синтеза белка FMR. В отличие от СМБ, в котором размер CGG-экспансии никак не влияет на фенотип заболевания, при СТА наблюдается сильная корреляция фенотипа (уровень атрофии головного мозга, уровень когнитивных и психических нарушений, уровень моторных нарушений) к генотипу (размеру премутации). Пенетрантность заболевания увеличивается с возрастом пациента и зависит от размера премутации. Распространенность заболевания у мужчин старше 50  по некоторым оценкам достигает 1/3000.У женщин СТА встречается значительно реже – 1/7800. 

Клинические проявления:

  1. Акционный тремор – постуральный и кинетический

  2. Мозжечковая атаксия

  3. Паркинсонизм

  4. Когнитивные и психиатрические нарушения, деменция

  5. Периферическая нейропатия

  6. Вегетативная дисфункция

  7. Характерная МРТ-картина: очаги в средней ножки мозжечка или ствола мозга, очаги в белом веществе головного мозга, генерализованная атрофия головного мозга.

В соответствии с диагностическими критериями, детекция премутации в гене FRM1 является обязательным для подтверждения диагноза СТА, ассоциированный с синдромом ломкой  Х-хромосомы.

Дифференциальный диагноз:

-Мультисистемная атрофия

-Мозжечковые атаксии позднего начала

-Эссенциальный тремор

-Атипичный паркинсонизм

-Спиноцеребеллярная атаксия

-Болезнь Альцгеймера

-Сосудистая деменция

-Рассеянный склероз

- Гидроцефалия нормального давления

-Болезнь Шарко-Мари-Тута

-Алкогольный тремор/атаксия

Генетическое тестирование.

Генетическое исследование на СМБ проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных -повторов  в  локусе Xq27.3 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2013 года. Количество -повторов влияет на пенетрантность и тяжесть заболевания, а также на риск развития СМБ у последующих поколений.

Критерии оценки CGG-повторов по результатам фрагментного анализа.

Количество -повторов

Диагноз и прогноз

  1. -44 – нормальные аллели

Диагноз СМБ исключен(>99%). Риск развития СМБ у следующих поколений крайне низок

45-59 умеренное увеличение

Диагноз СМБ исключен (>99%). Имеется вероятность развития СМБ через поколение или у дальних родственников

60-199 –предэкспансия

Возможен легкий фенотип СМБ. Повышенный риск развития ПЯН и СТА, ассоциированных с СЛХХ. Имеется вероятность развития СМБ  у следующего поколения( зависит от размера экспансии - 3% для материнской аллели размером 55-59 и~100% для аллели 90 и более).

≥200 – выраженная экспансия

Диагноз СМБ подтвержден . 50% передачи СМБ следующему поколению матерью

Примечание: ПЯН – первичная яичниковая недостаточность; СТА – сидром тремора/атаксии; СМБ – сидром Мартина-Белла; СЛХХ – синдром ломкой Х-хромосомы

6. Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) – наследственная миотоническая миопатия, ассоциированная со множественными системными нарушениями и вызванная экспансией CTG-повторов в 3'-нетранслируемом участке DMPK гена, расположенного на коротком плече 19-ой хромосомы, который кодирует миотонин протеинкиназу (МПК).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для МД1 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеления симптоматики.

В норме МПК локализуется в специализированных структурах миоцитов скелетных и сердечных мышц, обеспечивающих внутриклеточную передачу импульса. В основе патогенеза МД1 лежит нарушение регуляции сплайсинга ряда белков из-за аберрации функции CUG-BP и MBNL1, вызванной патологической экспансией CTG-повторов: эффект РНК-токсичности. Белки CUG-BP и MBNL1 обладают высокой афинностью к экспансионному участку CTG-повторов и накапливаются в так называемых «РНК-очагах». В результате этого нарушается транскрипция РНК следующих белков: каналы ионов хлора, рецептор инсулина, тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, тропонин Т.

Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 1:7000.

Клинические проявления и признаки:

  1. Мышечные нарушения - дистальная мышечная слабость, миотония (феномен «разогрева»)

  2. Офтальмологические нарушения - задняя субкапсулярная катаракта

  3. Кардиальные нарушения - нарушение сердечной проводимости и ритма, внезапная сердечная смерть

  4. Дерматологические нарушения - алопеция,пиломатриксомы и эпителиомы

  5. Когнитивные и психические нарушения - небольшое снижение интеллектуальных способностей, депрессия

  6. Нарушения желудочно-кишечного тракта - желчнокаменная болезнь, дисфагия, запоры, диареи, псевдообструкция

  7. Эндокринологические нарушения - инсулинорезистентность, атрофия яичков, гипотиреоидизм, бесплодие, вторичный паратиреоидизм

  8. Легочные нарушения – аспирационная пневмония, торако-диафрагмальная легочная недостаточность.

  9. Гиперсомния и ночное апное

  10. Инструментальное обследование – МРТ головного мозга: наличие субкортикальных и перивентрикулярных гиперинтенсивных очагов в головном мозге при проведении МРТ в режиме Т1,Т2 и FLAIR.

  11. У пациентов с конгенитальной формой МД1 и количеством повторов более 1000 клиническая симптоматика может появляться при рождении или в раннем возрасте. Кроме симптомов, характерных для классической формы МД1, конгенитальная форма МД1 характеризуется также инфантильной гипотонией, дыхательной недостаточностью, серьезным снижением интеллектуальных способностей.

Генетическое тестирование.

Генетическое тестирование проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CG-повторов  в  локусе 19q13.32 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.

Критерии оценки CТG-повторов по результатам фрагментного анализа.

Количество G-повторов

Диагностическая значимость

менее 36 – нормальные аллели

МД1 исключен

36-49 умеренное увеличение

МД1 исключен. Есть риск развития у потомства

50-149 – умеренная экспансия

МД1 подтвержден. Асимптоматичное течение, легкая и классическая формы. Есть повышенный риск развития у потомства.

≥150 – выраженная экспансия

МД1 подтвержден. Классическая, ювенильная и конгенитальная формы. Есть повышенный риск развития у потомства

Дифференциальный диагноз: 

-Миотоническая дистрофия 2 типа

-Наследственная дистальная миопатия (наследственная миопатия с включениями 2 типа, миофибриллярная миопатия, дисферлинопатия, миопатия Веландера)

- Поясно-конечностная мышечная дистрофия

- Конгенитальная миотония ( болезнь Томсона и Бекера)

- Конгенитальная парамиотония

- Гиперкалиемический периодический паралич

7. Миотоническая дистрофия 2 типа (МД2) - наследственное мультисистемное заболевание, главным клиническим проявлением которого является миотония и мышечная слабость. Причиной развития МД2 является экспансия тетрануклеотидного повтора CCTG в комплексе (TG)n(TCTG)n(CCTG)n в первом интроне гена CNBP (ZNF9), располагающегося на коротком плече 3 хромосомы и кодирующего цинк-пальцевый белок 9 (ЦПБ9).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для МД2 не характерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует  с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

ЦПБ9 обнаруживается во многих тканях организма, но обильнее всего в мышечной ткани. Точная функция данного белка неизвестна. Считается, что ЦПБ9 регулирует функцию и активность других генов и необходим для нормального эмбрионального развития. В основе патогенеза МД2 лежит не только нарушение функции белка ЦПБ9, но и эффект РНК-токсичности. Считается, что ряд важных факторов сплайсинга обладают высокой аффинностью к экспансионному участку гена CNBP (ZNF9) и накапливаются в так называемых «РНК-очагах». Это приводит к нарушению их функции и в свою очередь нарушению сплайсинга белков тропонина Т, рецептора инсулина и каналов ионов хлора. 

Количество CCTG-повторов в норме прерывается последовательностями типа TCTG и GCTG. Нужно отметить, что последовательность (TG)n(TCTG)n, граничащая с CCTG-повторами, высоко полиморфна, и поэтому точное количество CCTG-повторов без проведения секвенирования определить невозможно. Общая длина комплекса (TG)n(TCTG)n(CCTG)n  варьирует в норме от 104 до 176 нуклеотидов.

Точная распространенность данного заболевания до сих пор неизвестна в связи с вариабельностью и сглаженностью клинических проявлений. По некоторым оценками например в финно-угорской популяции распространенность МД2 может достигать 1:1830.

Клинические проявления и признаки:

  1. Мышечные нарушения – слабость в проксимальных мышцах, миотония, боль и скованность.

  2. Офтальмологические нарушения -  задняя субкапсулярная катаракта

  3. Кардиальные нарушения - нарушение сердечной проводимости и ритма, внезапная сердечная смерть, кардиомиопатия

  4. Эндокринологические нарушения – инсулинорезистентность с развитием сахарного диабета 2 типа, бесплодие

  5. Нарушение сна, дневная сонливость, синдром беспокойных ног

  6. Нарушения желудочно-кишечного тракта - желчнокаменная болезнь, дисфагия, запоры, диареи, псевдообструкция

  7. Инструментальное обследование – МРТ головного мозга: наличие субкортикальных и перивентрикулярных гиперинтенсивных очагов в головном мозге при проведении МРТ в режиме Т1,Т2 и FLAIR.

Генетическое тестирование.

Генетическое тестирование проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тетрануклеотидных CCTG-повторов  в локусе 3q21.3 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.

Критерии оценки CСТG-повторов по результатам фрагментного анализа.

Длина комплекса (TG)n(TCTG)n(CCTG)n

Диагностическая значимость

104-176 – нормальные аллели

МД2 исключен

177-372 умеренное увеличение

МД2 исключен. Есть риск развития у потомства

≥ 373 – выраженная экспансия

МД2 подтвержден. Есть повышенный риск развития у потомства.

Дифференциальный диагноз: 

-Миотоническая дистрофия 1 типа

-Наследственная дистальная миопатия (наследственная миопатия с включениями 2 типа, миофибриллярная миопатия, дисферлинопатия, миопатия Веландера, миопатия Удда, миопатия Нонака, миопатия Миоши)

- Конгенитальная миотония ( болезнь Томсона и Бекера)

- Конгенитальная парамиотония

- Гиперкалиемический периодический паралич

8. Окулофарингеальная миодистрофия (ОФМД) – представляет собой наследственное поздно манифестирующее нейромышечное заболевание, характеризующееся увеличением количества GCN-повторов (N- A,T,G,C) в первом экзоне гена PABPN1, располагающегося на коротком плече 14 хромосомы и кодирующего полиаденилат-связывающий белок 1 (ПАСБ1).

Существует несколько генетических форм данной патологии: аутосомно-доминантная (гетерозиготная и гомозиготная) форма и аутосомно-рецессивная гомозиготная форма. При аутосомно-доминантной гетерозиготной форме заболевания имеется 50% риска развития заболевания у потомков. При аутосомно-доминантной гомозиготной форме заболевания имеется 100% риска развития заболевания у потомков. При аутосомно-рецессивной гомозиготной форме заболевания риск развития ОФМД у потомков крайне низок. Уровень пенетрантности данной формы заболевания зависит от возраста и составляет 100% у пациентов старше 69 лет. Для ОФМД не характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Белок ПАСБ1 является распространенным ядерным белком и участвует в полиаденилировании и разрушении молекул мРНК, экспорту мРНК из ядра в цитоплазму. Кроме этого было показано, что ПАСБ1 взаимодействует с рядом трансляционных факторов. Существует несколько теорий токсичности мутантного белка ПАСБ1 с полиаланиновой последовательностью. Теория агрегации/аккумуляции предполагает, что экспансия количества GCN-повторов и появление увеличенной полиаланиновой последовательности приводит к уменьшению стабильности белка ПАСБ1, его последующей полимеризации, повышению стойкости к деградации и образованию внутриядерных филаментов, которые могут быть токсичными для клетки. С другой стороны, данные отложения могут быть ответом клетки на перегрузку измененным белком. Другая теория предполагает, что появление экспансии нарушает экспрессию множества генов, особенно участвующих в процессинге мРНК. Предполагается, что измененный ПАСБ1 белок захватывает мРНК ряда генов и не дает им нормально функционировать.

Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 2-3:100000. В России распространенность неизвестна, но обнаружена высокая частота встречаемости окулофарингеальной миодистрофии в Якутии 4,1 до 68,3:100000.

Клинические проявления и признаки:

  • Неврологические нарушения – двусторонний птоз, дисфагия, симметричная слабость и атрофия поясно-конечностных мышц (проксимальная группа), атрофия мышц языка, слабость лицевых мышц.

  • Общие – истощение связанное с затруднениями питания.

Генетическое тестирование.

Генетическое исследование на ОФМД проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных GC-повторов  в гене PABPN1 определяется с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года. Данному типу мутации не характерен феномен антиципации – нарастание количества GC-повторов  из поколения в поколение.

Критерии оценки GCN -повторов по результатам фрагментного анализа.

Количество GCN -повторов

Диагностическая значимость

10 - нормальные аллели

Нормальные аллели.

11 - умеренное увеличение

При гетерозиготном состоянии заболевание не развивается.                                   При гомозиготном состоянии развивается легкая форма заболевания.

12-17 - выраженная экспансия

Выраженная экспансия. При гетерозиготном состоянии развивается классическая форма заболевания. При гомозиготном состоянии развивается тяжелая форма заболевания.

Дифференциальный диагноз: 

-Миотоническая дистрофия 1 типа

  • Миотоническая дистрофия 2 типа

-Наследственная дистальная миопатия

-Митохондриальные миопатии (прогрессирующая внешняя офтальмоплегия)

-Миастения гравис

-Миозит с включениями, полимиозит, прогрессирующий бульбарный паралич

-Блефарофимоз, птоз, эпикантус инверсус (БПЭИ)

-Конгенитальный фиброз экстраокулярных мышц

-Окулофарингодистальная миопатия

9.Спинальная и бульбарная мышечная атрофия – (болезнь Кеннеди-БК) – наследственное прогрессирующее нейромышечное заболевания, характеризующееся экспансией -тринуклеотидных повторов в гене AR, располагающегося на Х хромосоме и кодирующего андрогеновый рецептор (АР).

БК – Х-сцепленное заболевание и наследуется по доминантному типу, Для БК характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует  с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Считается, что Болезнь Кеннеди может наблюдаться только у мужчин, хотя были описаны случаю, когда гетеро- или гомозиготная экспансия -повторов в гене приводила у женщин к появлению легкой симптоматики данного заболевания.

Белок АР представляет собой рецептор стероидных гормонов. У пациентов с БК белок АР имеет аномально длинный полиглутаминовый участок (-повторы кодируют аминокислоту глутамин), который изменяет и дестабилизирует конформацию белка, снижает функциональную способность рецептора, а также приводит к мутации типа «приобретение функции».

Частота встречаемости сильно варьирует и составляет от 1:150000 до 420:100000.

Клинические проявления:

-Неврологические:

  • Слабость в дистальных и проксимальных мышцах, судороги, частые падения и сложности с ходьбой, акционный тремор

  • Атрофия мышц проксимальных и дистальных отделов, контрактура суставов

  • Нарушение глотания и речи, развитие аспирационной пневмонии и дыхательная недостаточность на фоне слабости дыхательной мускулатуры, ГЭРБ, запоры.

  • Небольшое нарушение сенсорной функции в дистальных частях конечностей

-Эндокринологические:

  • Снижение чувствительности к андрогенам: гинекомастия, атрофия яичек, олиго/азооспермия.

-Инструментальное обследование – МРТ головного мозга: региональная атрофия в лобных областях серого и белого вещества, включая субкортикальные области,а также дорсальной части ствола головного мозга.

Генетическое исследование на БК проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CAG -повторов  в гене AR в локусе Xq12 определяется с помощью метода фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года. 

Критерии оценки CAG -повторов

Количество  CAG-повторов

Диагностическая значимость

≤34

Нормальные аллели.

35-37

Умеренное увеличение с низкой пенетрантностью и возможным риском развития БК у потомства

≥38

Выраженная экспансия. Диагноз БК подтвержден

Примечания: БК – болезнь Кеннеди

Дифференциальный диагноз: 

-Боковой амиотрофический склероз

-Спинальная мышечная атрофия

-Недостаточность гексозаминидазы А

-Наследственная моторная нейропатия

10. Наследственный боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором специфично поражаются верхние моторные нейроны, располагающиеся в моторной зоне фронтальных долей головного мозга, и нижние моторные нейроны, находящиеся в стволе головного мозга и в спинном мозге. В большинстве случаев БАС представляет собой спорадическое заболевание. Около 10% пациентов с БАС имеют семейный анамнез данной нозологии (семейный БАС – сБАС), то есть хотя бы один из близких родственников также болеет БАС.

У 5% пациентов с БАС в независимости от семейного анамнеза заболевания наблюдается симптоматика фронтотемпоральной деменции (ФТД).

Существует ряд мутаций, которые могут приводить к развитию спорадического или семейного БАС и БАС/ФТД.

У 12-23% пациентов с сБАС и у 3% пациентов со спорадическим БАС имеется патологическая мутация в гене 1, располагающегося на коротком плече 21 хромосомы и кодирующего белок супероксиддисмутазу 1 (СОД1). Заболевание с мутацией в гене 1 наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков.

Белок СОД1 представляет собой цитоплазматический и митохондриальный фермент антиоксидантной системы, конвертирующий супероксид в молекулярный кислород и пероксид водорода. Кроме этого, белок СОД1 участвует в метаболизме РНК Считается, что мутации в гене 1 приводят не только к нарушению функции белка СОД1, но и приобретению белком токсических свойств. Так имеются данные, что мутантный белок СОД1 приобретает свойства прионов, что приводит к образованию токсических агрегатов и смерти нейронов.

Экспансия -повторов в гене C9orf72, располагающегося на длинном плече 9 хромосомы и кодирующего одноименный белок C9orf72 на данный момент является наиболее частой генетической аберрацией при семейной и спорадической форме БАС, при БАС/ФТД и при ФТД. Заболевание с мутацией в гене C9orf72 наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков.

При семенной форме БАС данная мутация обнаруживается у 20-40% пациентов, при спорадическом у 7-12% пациентов, при семейной форме БАС/ФТД у 72% пациентов, при спорадической форме БАС/ФТД у 17%, при спорадической ФТД у 66%..

Функции белка C9orf72 неизвестны. Патологический уровень экспансии снижает уровень его экспрессии. Кроме этого важную роль в развитие заболевания играет РНК-токсичность экспансионного транскрипта гена, приводящая к секвестрации РНК-связывающихся белков и нарушению их функцию.

Заболеваемость БАС составляет 1-2:100000 в год. Распространенность БАС составляет 4-8:100000.

Клинические проявления:

Боковой амиотрофический склероз –

  • Верхние моторные нейроны – гиперрефлексия, повышение мышечного тона, положительный рефлекс Бабинского.

  • Нижние моторные нейроны – топографическая ассиметричная слабость и атрофия мышц, гипорефлексия, фасцикуляция, мышечные судороги, дизартрия, дисфагия.

Фронтотемпоральная деменция –

  • Когнитивный дефицит, прогрессирующая афазия, апраксия, психоэмоциональные нарушения.

Инструментальное обследование-признаки поражения верхних и нижних моторных нейронов при проведении электронейромиографии.

Генетическое исследование:

Генетическое исследование на БАС и ФТД проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии -повторов в гене C9orf72 определяется с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года. Наличие мутации в гене 1 определяется с помощью метода секвенирвоания.

Критерии оценки -повторов 

Количество  -повторов 

Диагностическая значимость

29 G4C2

Нормальные аллели.

30-59 G4C2

Экспансия неясной значимости

60 G4C2

Выраженная экспансия

Дифференциальный диагноз: 

- Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (Болезнь Кеннеди)

-Спинальная мышечная атрофия

-Наследственная моторная нейропатия

-Первичный латеральный склероз

-Наследственная спастическая параплегия

-Недостаточность гексозаминидазы А

11. Атаксия Фридрейха (АФ) – наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в 1 интроне гена FXN, располагающегося на длинном плече 9 хромосомы и кодирующего белок фратаксин (ФРН). Данная мутация обнаруживается у 95% пациентов с АФ. У оставшихся 5% пациентов экспансия обнаруживается только на одной из аллелей, а на второй – точечная мутация в гене FXN.  

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть имеется 25% риска развития заболевания у потомков. Для АФ характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеления симптоматики.

Белок ФРН представляет собой железосвязывающий белок, участвующий в биогенезе железосерных групп, обмене железа в митохондриях и защите нейронов от окислительного повреждения. Экспансия -триплетных повторов в гене FXN приводит к снижению синтеза белка ФРН, что в свою очередь приводит к накоплению железа в митохондриях, митохондриальной дисфункции, апоптозу, нарушению синтеза АТФ, нарушению образования железо-сернистых комплексов и нарушению антиоксидантного механизма.

Частота встречаемости  заболевания составляет  1:50000 населения. Частота носительства мутации в европейской популяции достигает 1:90. 

Клинические проявления: у 25% пациентов с АФ наблюдается так называемый атипичный фенотип заболевания: АФ позднего начала и АФ очень позднего начала, АФ с сохраненными сухожильными рефлексами , АФ у акадианов, спастический парапарез без атаксии.

  • Неврологические - Нарушенная координация движения, нарушение равновесия; дизартрия, дисфагия, нистагм, саккады; нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, при сохранности поверхностной чувствительности; патологические рефлексы – симптом Бабинского; недержание или задержка мочи

  • Офтальмологические и ЛОР–нарушение зрения и слуха

  • Костно-мышечные деформации – молоткообразное искривление пальца ноги, сколиоз, «полая стопа»,снижение мышечного  тонуса, парезы и атрофия мышц

  • Сердечно-сосудистые – кардиомиопатия, фибрилляция предсердий

  • Эндокринологические– сахарный диабет, инфантилизм, дисфункция яичников, ожирение

  • Инструментальное обследование: - МРТ головного мозга: атрофия спинного мозга, умерено выраженная атрофия моста, мозжечка и продолговатого мозга.

Генетическое тестирование.

Генетическое исследование на АФ проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных -повтороввлокусе9q21.11 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2000.

Критерии оценки GAA-повторов

Количество -повторов

Прогноз

5-33 – нормальные аллели

Норма

34-65 умеренное увеличение

Вероятность развития АФ

44-66 – умеренная экспансия

АФ может развиться

66-1700 – выраженная экспансия

Диагноз АФ подтвержден

Дифференциальный диагноз:

-Болезнь Шарко-Мари-Тута

-Аутосомно-доминантная спиноцеребеллярная атаксия

-Спиноцеребеллярная атаксия с аксональной нейропатией

-Атаксия с недостаточностью витамина Е

-Атаксия с окуломоторной апраксией 1 и 2 типа

-Атаксия – телеангиэктазия

-Митохондриальные заболевания

12. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии

Аутосомно-доминатные спиноцеребеллярные атаксии (АДСЦА) представляют собой гетерогенную группу генетических нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся медленно прогрессирующей мозжечковой дисфункцией (проявляющейся атаксией, дизартрией, глазодвигательными нарушениями), а также различной комбинацией церебральных, экстрапирамидных, бульбарных, спинальных и периферических неврологических нарушений. На данный момент описано около 35 генетических форм АДСЦА. Большая часть АДСЦА являются болезнями экспансии нуклеотидных повторов ( СЦА 1,2,3,6,7,8,10,12,17,36). Более 50% всех АДСЦА приходится на СЦА 1,2,3,6,7 типов. Более редкими формами являются СЦА 8,10,12,17,36 типов. Распространенность различных типов СЦА сильно варьирует от популяции к популяции.

СЦА 1,2,3,6,7,8,10,12,17,36 наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для всех перечисленных СЦА, кроме СЦА 6 типа, характерен феномен антиципации. Размер экспансии у данных заболеваний коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

СЦА 1,2,3,6,7 и 17 типов относятся к группе так называемых полиглутаминовым заболеваниям. Увеличение количества -повторов, кодирующих аминокислоту глутамин, приводит к образованию аномального белка с удлиненным полиглутаминовым участком. В основе нейрональной смерти, происходящей при СЦА 1,2,3,6,7 и 17 типов, лежит появление нейрональных агрегатов токсического мутантного белка, секвестрации шаперонов, белков убиквинтин-протеасомной системы, факторов транскрипции, нарушение функции мутировавших белков, митохондриальная дисфункция, а также нарушение внутриклеточного транспорта.

При СЦА 8, 10, 12 и 36 типов происходит экспансия нуклеотидных повторов в некодирующих областях генов. В основе патогенеза лежит феномен РНК токсичность: при данных формах СЦА определяются внутриядерные РНК включения, содержащие экспансионные участки, а также различные факторы транскрипции, функция которых нарушается.

Частота встречаемости АДСЦА составляет 1-9:100000.

Распространенность различных форм АДСЦА.

Клинические проявления:

Проявления отдельных типов СЦА очень неспецифичны и установление типа атаксии на основании клинических признаков и данных инструментального обследования невозможно. Единственным способом подтверждения типа СЦА является молекулярно-генетический анализ. Для все СЦА характерна медленно прогрессирующая мозжечковая дисфункция. Для некоторых СЦА более характерны определенные клинические проявления, чем для других типов атаксий.

 Сравнительная характеристика распространенности симптомов и проявлений СЦА 1,2,3,6 типов.

Тип СЦА

СЦА1 (%)

СЦА2 (%)

СЦА3 (%)

СЦА6 (%)

Мозжечковые нарушения

100

100

100

100

Статическая и динамическая атаксия

100

100

100

100

Атаксия конечностей

100

100

98

100

Дизартрия

100

100

93

100

Глазодвигательные нарушения

100

83

100

100

Центральный нистагм

20

38

98

94

Снижение скорости саккад

50

77

10

7

Нарушенный оптокинетический нистагм

78

86

61

70

Нарушенный вестибуло-окулярный рефлекс

70

71

69

83

Офтальмоплегия

30

37

57

36

Двоение в глазах

10

0

79

58

Экстрапирамидные знаки

20

48

19

12

Тремор

0

26

3

6

Акинезия

0

10

8

6

Ригидность

0

5

5

6

Хореиформный гиперкинез

20

0

3

0

Дистония

0

0

5

0

Миоклонус

0

33

4

0

Pyramidal affection

70

29

70

47

Спастичность

70

10

63

35

Гиперрефлексия

20

5

49

35

Знак Бабинского

30

24

44

0

Периферическая нейропатия

100

86

80

41

Гипорефлексия

40

81

55

18

Нарушение вибрационной чувствительности

80

75

55

35

Нарушение кинестезии

25

14

16

18

Потеря температурной чувствительности

25

39

90

24

Дорсальный парез стопы

10

29

34

0

Амиотрофия

30

25

43

0

Судороги

57

80

63

36

Снижение когнитивных способностей

20

25

5

0

Фасцикуляция лица и языка

30

11

36

0

Нарушение глотания

44

74

74

50

Недержание

0

33

30

6

 

Генетическое тестирование.

Генетическое исследование на АДСЦА проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. В связи с неспецифическими проявлениями различных типов АДСЦА рекомендуется проводить комплексное обследование на частые формы АДСЦА – СЦА 1,2,3,6,7, и на редкие формы – СЦА 8, 10, 12, 17, 36. Наличие экспансии определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствие с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2000.

Дифференциальный диагноз:

-Рассеянный склероз

-Хроническая недостаточность кровообращения в вертебрально-базилярной системе

-Атаксия Фридрейха

-Инфаркт мозжечка

-Аномалии краниовертебральной области

-Объемный процесс задней черепной ямки

-Интоксикация

-Глютеновая атаксия

-Ювенильный вариант болезни Гентингтона

-Болезнь Вильсона-Коновалова

-Нейросифилис

-Гипотиреоз

-НейроСПИД

-Паранеопластический синдром

-Дефицит витамина В12

-Нейроакантоцитоз

-Болезнь Пелицеуса - Мерцбахера

а) Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА 1)- аутосомно-доминантное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-триплетных повторов в 8 экзоне гена ATXN1, располагающегося на коротком плече 6 хромосомы и кодирующего белок атаксин-1. В норме участок - повторов прерывается САТ триплетами, кодирующими аминокислоту гистидин. Наличие данных триплетов стабилизирует комплекс тринуклеотидов и не дает увеличиваться количеству -повторов при последующем делении клеток. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для данного заболевания характерен феномен анцитипации – увеличение уровня экспансии тринуклеотидных повторов от поколения к поколению. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения. Феномен анцитипации проявляется сильнее при наследовании мутации в гене ATXN1 от отца. ATX1 – ядерный белок, который, предположительно, участвует в транскрипции и процессинге РНК. Появление тринуклеотидной экспансии приводит к образованию аномально длинного белка ATX1 с измененной четвертичной конформацией. Измененный белок агрегируется в клетках ЦНС, что нарушает его функциональную активность. При СЦА1 выявляется дегенерация коры полушарий и дегенерация червя мозжечка и демиелинизация белого вещества мозжечка, дегенерция нижних олив, ядер и поперечных волокон моста мозга. Дебют заболевания обычно приходится на третью или четвертую декаду жизни, реже – в детском и пожилом возрасте.

Частота встречаемости  заболевания составляет  1:20000 населения.

Клинические проявления:

 – Неврологические:

  • Поражение центральной нервной системы -  атаксия, гиперрефлексия, мышечная спастичность, скандированная речь, дизартрия, дисметрия, гипотония,  дистония, атрофия мышц,  утрата глубоких мышечных рефлексов, хорея, фасцикуляции

  • Сенсорная невропатия – чувство онемения, покалывания, боль в верхних и нижних конечностях. 

  • Офтальмологические – уменьшение скорости саккад, офтальмоплегия, нистагм , атрофия зрительного нерва

  • Желудочно-кишечные – дисфагия

  • Часто недержание мочи, реже – недержание кала.

 – Когнитивные расстройства – трудности в запоминании и обучении

  • МРТ головного мозга  – мосто-мозжечковая атрофия, атрофия ствола мозга

Генетическое исследование

Генетическое исследование на СЦА1 проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CAG -повторов  в  локусе  6p23 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года.  Число CAG-повторов пропорционально степени тяжести атаксии, а возраст манифестации обратно пропорциональный числу повторов. Данному типу мутации характерен феномен антиципации – нарастание тяжести клинических проявлений из поколения в поколение, что обусловлено нестабильностью гена и нарастанием числа повторов при его передаче.

Количество  CAG-повторов

Диагностическая значимость

<35

Нормальные аллели. Наличие САТ-триплетов

36-38

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА1 у потомства

>39

Выраженная экспансия. Диагноз СЦА1подтвержден

Примечания: СЦА1 – спиноцеребеллярная атаксия 1 типа

б) Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа (СЦА 2)- генетическое аутосомно-доминантное прогрессирующее нейродегенеративое заболевание, вызванное экспансией тринуклеотидных CAG-повторов в кодирующей части гена ATX2. В норме в комплексе тринуклеотидных повторов присутствуют САА повторы. Хотя САА повторы также как и CAG-повторы кодируют глутамин, присутствие данных триплетов увеличивает стабильность комплекса.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для СЦА2 характерен феномен анцитипации - увеличение уровня экспансии тринуклеотидных повторов от поколения к поколению. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения. Феномен анцитипации проявляется сильнее при наследовании мутации в гене ATXN2 от отца.

Белок ATXN2 участвует в трансляции мРНК и ее внутриклеточном транспорте. Экспансия тринуклетодиных повторов приводит к образованию аномального белка с поли-глутаминовым «хвостом». Последствия структурного изменения белка до конца неясны. Аномальный АТХ2 не агрегирует в нейронах ЦНС, хотя экспрессия аномального белка приводит к апоптозу клеточной линии. Дебют заболевания обычно приходится на четвертую декаду жизни, хотя возможно более раннее начало.

Клинические проявления:

– Неврологические:

  • Поражение центральной нервной системы -  атаксия, дизартрия, гиперрефлексия на начальных этапах, утрата глубоких мышечных рефлексов в более поздние периоды, мышечная спастичность, скандированная речь, дисметрия, гипотония, мышечные судороги,  дистония, миокимия, атрофия мышц, кинетический и постуральный тремор, фасцикуляции.

  • Сенсорная невропатия – чувство онемения, покалывания, боль в верхних и нижних конечностях. 

-Офтальмологические – уменьшение скорости саккад, офтальмоплегия, нистагм , атрофия зрительного нерва

-Желудочно-кишечные – дисфагия

-Часто недержание мочи, реже – недержание кала.

 – Когнитивные расстройства – трудности в запоминании и обучении, деменция.

Инструментальное обследование: МРТ головного мозга– мосто-мозжечковая атрофия, атрофия ствола мозга

Генетическое исследование

Генетическое исследование на СЦА2 проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CAG -повторов  в гене ATX2 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года.  Число CAG-повторов пропорционально степени тяжести атаксии, а возраст манифестации обратно пропорциональный числу повторов. Данному типу мутации характерен феномен антиципации – нарастание тяжести клинических проявлений из поколения в поколение, что обусловлено нестабильностью гена и нарастанием числа повторов при его передаче.

Количество  CAG-повторов

Диагностическая значимость

<31

Нормальные аллели. Наличие САТ-повторов.

34

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА2 у потомства

>35

Выраженная экспансия. Диагноз СЦА2 подтвержден

в) Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА 3) – представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное прогрессирующее генетическое заболевание. В основе патогенеза лежит экспансия CAG-тринуклеотидных повторов нестабильного участка гена ATXN3.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для СЦА3 характерен феномен анцитипации - увеличение уровня экспансии тринуклеотидных повторов от поколения к поколению. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения. Феномен анцитипации проявляется сильнее при наследовании мутации в гене ATXN3 от отца.

В норме белок ATXN3 представляет собой убиквинтин специфическую протеазу, имеющую высокий уровень экспрессии в клетках головного мозга. Белок ATXN3 играет важную роль в распаде и удалении образующихся в клетках белковых агрегатов. Увеличение полиглютаминового участка белка в связи с экспансией CAG-повторов вызывает конформационную нестабильность ATXN3, снижение его функциональной способности, что приводит к образованию внутриядерных агрегатов в нейронах головного мозга. Манифестация заболевания варьирует от пациента к пациенту, но в среднем первые симптомы появляются на второй или четвертой декаде жизни.

Клинические проявления:

В зависимости от проявлений выделяют несколько форм СЦА 3:

  1. Тип № 1 (13% пациентов) – заболевание проявляется в раннем возрасте, характеризуется выраженной спастичностью, ригидностью, брадикинезией. Атаксия не характерна. Данный тип связан с очень высоким уровнем экспансии CAG-повторов.

  2. Тип № 2 (57% пациентов) – заболевание характеризуется прогрессирующей атаксией и поражением верхних двигательных нейронов. Спастическая параплегия может быть одним из ведущих проявлений. Количество CAG-повторов может варьировать.

  3. Тип № 3 (30% пациентов) – заболевание манифестирует в более позднем возрасте, характеризуется атаксией и периферической нейропатией. Данный тип ассоциирован с небольшим уровнем экспансии CAG-повторов.

Кроме этого некоторые авторы описывают два дополнительных типа СЦА3:

  1. Тип № 4 – проявляется L-dopa зависимым паркинсонизмом.

  2. Тип № 5 – симптоматика сходна с наследственную спастическую параплегию. 

Клинические проявления СЦА3 высоко гетерогенны. Основными проявлениями СЦА3 являются мозжечковая атаксия, наличие пирамидальных знаков, периферическая амиотрофия, периоральная фасцикуляция и экстрапирамидный дистонически-ригидный синдром. Первыми симптомами могут быть нарушение ходьбы, речи, неуклюжесть, диплопия, снижение зрения, недержание мочи и нарушение терморегуляции, снижение скорости саккад, хронические боли в пояснице, трудности в запоминании и обучении. С прогрессией заболевания наблюдается усугубление проявлений мозжечковой атаксии с гиперрефлексией или арефлексией, развитие офтальмопареза, атрофии мышц лица, языка, периферической полинейропатии, дисфагии, нарушение отхаркивания мокроты, работы вестибулярного аппарата. При визуализации мозга с помощью МРТ обнаруживается атрофия моста и мозжечка с увеличением объема четвертого желудочка головного мозга. Некоторые исследователи фенотипически разделяют СЦА3 на несколько подтипов:

Генетическое исследование

Генетическое исследование на СЦА3 проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CAG -повторов  в гене ATX3 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года.  Число CAG-повторов пропорционально степени тяжести атаксии, а возраст манифестации обратно пропорциональный числу повторов. Данному типу мутации характерен феномен антиципации – нарастание тяжести клинических проявлений из поколения в поколение, что обусловлено нестабильностью гена и нарастанием числа повторов при его передаче.

Количество  CAG-повторов

Диагностическая значимость

12-44

Нормальные аллели.

45-59

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА3 у потомства

>60

Выраженная экспансия. Диагноз СЦА3 подтвержден

Комментарии:

Оценка количества CAG-повторов в гене ATX3 проводилась в соответствии с международными рекомендациями и протоколами.

Количество CAG -повторов:

  1.  12-44 – нормальная аллель. Диагноз Спиноцеребеллярная Атаксии 3 типа исключена.Риск развития заболевания  у последующих поколений крайне низок.

  2. 45-59 – умеренное увеличение. Отсутствие Спиноцеребеллярной Атаксии 3 типа , но есть небольшой риск развития заболевания в будущем .  Имеется небольшой риск развития заболевания у детей.

  3. Более 60 –  выраженная экспансия. Диагноз Спиноцеребеллярная Атаксия 3 типа подтвержден. Риск развития заболевания у потомков составляет 50%.

г) Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА6) - аутосомно-доминантное нейродегенеративное прогрессирующее генетическое заболевание. Данное заболевание характеризуется экспансией тринуклеотидных CAG- повторов в гене CACNA1A . Существует две формы продукта трансляции гена CACNA1A : α1A  субъединица кальциевого канала P/Q, который является мембранным белком нейрональных клеток, и транскрипционный фактор α1ACT, участвующий в усилении экспрессии некоторых специфичных для клеток ЦНС белков. Появление экспансии CAG-повторов в гене CACNA1A приводит к появлению аномальных белковых продуктов трансляции, у которых не только нарушена функция, но также снижена конформационная стабильность, что приводит к образованию внутриклеточных агрегатов. В среднем заболевание манифестирует в возрасте 43-52 лет. Для данной формы СЦА не характерен феномен анцитипации, хотя уровень экспансии (количество тринуклеотидных CAG-повторов ) коррелирует с временем появления первых симптомов, а также тяжестью течения заболевания. При наличии мутации у отца или матери риск развития заболевания у потомков составляет 50% .

Клинические проявления: СЦА6 характеризуется медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией, дизартрией и нистагмом. Первичными симптомами СЦА6 являются нарушение походки, баланса, речи, частые падения. В более поздние периоды усугубляется атаксия, появляются признаки нарушения координации движения верхних конечностей, интенционный тремор, дизартрия, дисфагия. У 50 % пациентов наблюдается диплопия, у 70-100% наблюдается горизонтальный нистагм, у 65-83% вертикальный нистагм, который наблюдается только у 10% пациентов других групп СЦА. У 40-50% пациентов с СЦА6 наблюдается гиперрефлексия, у 25% - дистония и блефароспазм. У пациентов с СЦА6 отсутствуют когнитивные нарушения даже на поздних стадия заболевания. Кроме этого для СЦА6 не очень характерны такие симптомы, как: полинейропатия, сидром беспокойных ног, мигрень, мышечная атрофия.

Генетическое исследование на СЦА6 проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CAG -повторов  в гене CACNA1A определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года. Число CAG-повторов пропорционально степени тяжести атаксии, а возраст манифестации обратно пропорциональный числу повторов. Данному типу мутации не характерен феномен антиципации – нарастание количества CAG-повторов из поколения в поколение.

Количество  CAG-повторов

Диагностическая значимость

Менее 18

Нормальные аллели.

19

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА6 у потомства

20-33

Выраженная экспансия. Диагноз СЦА6 подтвержден

Комментарии:

Оценка количества CAG-повторов в гене CACNA1A проводилась в соответствии с международными рекомендациями и протоколами.

Количество CAG -повторов:

  1.  Менее 18 – нормальная аллель. Диагноз Спиноцеребеллярная Атаксии 6 типа исключена.Риск развития заболевания  у последующих поколений крайне низок.

  2. 19 – умеренное увеличение. Отсутствие Спиноцеребеллярной Атаксии 6 типа , но есть небольшой риск развития заболевания в будущем .  Имеется небольшой риск развития заболевания у детей.

  3. 20-33 –  выраженная экспансия. Диагноз Спиноцеребеллярная Атаксия 6 типа подтвержден. Риск развития заболевания у потомков составляет 50%.

 

Голосов пока нет