Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Моноклональная гаммапатия невыясненного значения

Пт, 03/30/2018 - 15:15 / admin

Моноклональная гаммапатия невыясненного значения

Моноклональная гаммапатия невыясненного значения МГНЗ (MGUS) определяется при обнаружении в крови сывороточного парапротеина не превышающего 30 г/л, менее 10% клональных плазматических клеток в костном мозге и отсутствию повреждения внутренних органов.

При частоте MGUS примерно у 2-4% среди американцев старше 50 лет, однако она отчетливо растет с возрастом, и составляет до 5-6% среди лиц 70 лет и старше. МГНЗ может прогрессировать в миеломную болезнь, первичный амилоидоз, макроглобулинемию Вальденстрема, хронический лимфолейкоз или IgMлимфому.

Риск прогрессии в миеломную болезнь составляет примерно 1% в год, но риск перехода сохраняется даже спустя 25 лет наблюдения. К факторам риска прогрессии относятся концентрация парапротеина в крови (чем ниже тем лучше), класс иммуноглобулина, которым представлен парапротеин, числа плазматических клеток в костном мозге и соотношения свободных легких цепей в крови. Переход (трансформация) осуществляется через особую выделенную стадию этого заболевания - тлеющей миеломы, при которой типично наличие парапротеина в крови превышающее 30 г/л, 10% и более моноклональных плазматических клеток в костном мозге, однако при тлеющей миеломе поражение внутренних органов отсутствует (см.критерии диагностики).

Сложность диагностики MGUSи тлеющей миеломы состоит в отсутствии жалоб и расстройств у больных, и сохраняется надежда на разработку биомаркеров данного заболевания в перспективе.  Угроза прогрессии в миеломную болезнь при тлеющей миелому заметно возрастает, но неравномерно: 10% в год в первые 5 лет, примерно 3% в год в следующие 5 лет и 1% - 2% в год в следующие 10 лет years. Поэтому при обоих состояниях требуется пожизненное наблюдение. требуется ежегодный осмотр с определением клинического анализа крови, уровня креатинина и кальция, проведением электрофореза белков крови и мочи.    

Другие парапротеинемии представляют собой широкую группу заболеваний, которые включают моноклональную гаммапатию невыясненного значения. Заболевания, при которых может быть выявлен синтез парапротеина, представляют собой широкий спектр процессов. Перечень основных нозологических форм и их клинических разновидностей, а также сравнительная встречаемость парапротеина при этих процессах представлены в таблице.  Очевидно, что парапротеин отмечается как при классических гематоонкологических заболеваниях, таких как множественная миелома и болезнь Вальденстрема, так и разнообразных не онкологических процессах, имеющих разный прогноз и требующих различной терапии. Кроме того, парапротеин может быть транзиторно-индуцирован при некоторых инфекционных или аутоиммунных заболеваниях.

Таблица 1. Основные заболевания и состояния, связанные с парапротеинемиями, и их сравнительная встречаемость       

(на основе анализ а 600 образцов по Richesetal. 1988)

Характеристика  

процесса

Нозологические

формы и состояния

Основные  разновидности

Встречаемость при выявлении парапротеина

Предзаболевания

Моноклональная гаммапатия неясного значения (МГНЗ)

Транзиторная парапротеинемия

20%

Доброкачественная парапротеинемия (>5 лет)

Асимптоматическая (тлеющая) миелома

Без прогрессии (МГНЗ)

Не злокачественные процессы

Парапротеинемическая полинейропатия

IgM>>IgA=IgG

Моноклональный РФ/криоглобулинемия

 I тип Моноклональный

 II тип Эссенциальный (смешанный)

 III тип Поликлональный

Холодовая гемолитическая анемия (моноклональная)

Холодовые агглютинины IgM/каппа

Амилоидоз

AL-амилоидоз

Болезнь отложения      легких цепей

Миседематозный лишай (склеромикседема)

IgG/каппа

Редко

POEMS-синдром

болезнь Кастелмана

Редко

Злокачественные процессы

Множественная миелома

IgG

50%

IgA

20%

Миелома Бенс-Джонса (болезнь легких цепей)

15%

Биклональная

2-4%

Несекретирующая

Редко

Редкие формы:

IgD>IgM>IgE

Редко

Макроглобулинемия Вальденстрема

IgM

4%

Солитарная плазмацитома

 

1%

Лимфопролиферативные заболевания

Лимфома/ХЛЛ

5%

Болезнь тяжелых цепей

Альфа/гамма/мю

Примечание: POEMS - полинейропатия, органомегалия, полиэндокринопатия, моноклональный компонент, кожные изменения

Встречаемость ПП в популяции после достижения 50 лет резко увеличивается и моноклональная гаммапатия невыясненного значения (МГНЗ) отмечается у 4-7 % лиц старше 65 лет. Термин МГНЗ указывает на случаи парапротеинемии без других признаков плазмаклеточного или онкогематологического заболевания. К таким признакам относят увеличение числа плазматических клеток костного мозга, анемию, гиперкальцемию, поражения почек, и изменений костей. Концентрации парапротеина при МГНЗ ниже 30 г/л и, обычно, не превышает 10-15 г/л. Кроме того, при МГНЗ парапротеин выявляется на фоне нормального синтеза иммуноглобулинов, т.е. угнетения нормального синтеза иммуноглобулинов не происходит. К МПНЗ относят случаи транзиторного выявления парапротеина, обычно обусловленные дизрегуляцией иммунной системы на фоне принесенной инфекции, а также доброкачественную  парапротеинемию, которая отмечается при сохранении ПП без прогрессирования в ММ или другое заболевание в течении 5 лет наблюдения. При тразиторной парапротеинемии концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.

При МГНЗ моноклонального компонента в моче не выявляется, а нарушение клональности синтеза свободных легких цепей является неблагоприятным признаком, указывающим на высокий риск злокачественной трансформации. Наибольшим риском в отношении развития множественной миеломы обладают формы асимптоматической (тлеющей) миеломы, которые сопровождаются высокой концентрацией парапротеина в сыворотке крови и значительным процентом плазматических клеток в костном мозге (BladeJ. Etal., 2010). При отсутствии типичной симптоматики плазмаклеточного заболевания при выявлении парапротеина < 15 г/л электрофорез белков сыворотки должен повторятся ежегодно. Особый риск представляет собой выявление парапротеина у пациентов без симптомов миеломы моложе 50 лет, поскольку частота МГНЗ у лиц до 50 не превышает 1 %. При выявлении парапротеина у обследованных моложе 50 лет необходимы частые повторные обследования, поскольку у них отмечается высокий риск развития множественной миеломы. Если концентрация парапротеина составляет более 15 г/л вне зависимости от возраста рекомендуется проведение расширенного обследования, включающее электрофорез 24 часового образца мочи и иммунофиксацию каждые 3-6 месяцев, поскольку риск злокачественной трансформации очень высок.

Основным заболевание, которое сопровождается парапротеин, является множественная миелома. В популяции северной Европы ежегодная заболеваемость множественной миеломы составляет 50 случаев на 1 миллион жителей, пик заболеваемости приходится на 70 лет.  При миеломе в сыворотки крови парапротеин чаще всего представлен IgG (60%), реже IgA (20%). Оставшиеся, около 20% случаев приходятся на миелому Бенс-Джонса, связанную с продукцией свободных легких цепей каппа или лямбда (20%), которые могут быть обнаружены в моче. Миелому Бенс-Джонса иногда называют «болезнью легких цепей». В 2-4% случаев миеломы может отмечаться биклональный парапротеин, представленный иммуноглобулинами разных классов или одного класса, но содержащий легкие цепи одного класса. К редким разновидностям  миеломы относят случаи парапротеинемий, при которых М-пик представлен IgD, IgE и IgM. Кроме того, может отмечаться несекретирующая миелома, при которой злокачественные плазматические клетки утрачивают способность к синтезу парапротеина. При несекретирующей  миеломе у пациентов с клиническими и гематологическими проявлениями миеломы в сыворотке крови и моче парапротеина выявить не удается. Частота несекретирующаей миеломы не превышает 1-3 %, для диагностики этого заболевания может использоваться определение бета-2 микроглобулина. Также редко секреция парапротеина отмечается при солитарной плазмацитоме, при которой плазмаклеточная опухоль состоит из одного костного очага или может локализоваться в мягких тканях. Увеличение секреции свободных легких цепей и подтверждение ее клонального характера может иметь значение в диагностике этого состояния. Влияние терапии на концентрацию парапротеина служит для оценки эффективности лечения множественной миеломы. Мониторинг концентрации парапротеина при миеломе на фоне терапии должен осуществляться каждые 3 месяца. Если содержание парапротеина снизилось ниже детектируемого, повторное измерение целесообразно проводить через 6 или 12 месяцев.

Макроглобулинемия Вальнедстрема представляет собой лимфоплазмацитарную лимфому с продукцией мноклонального IgM.  Лимфоплазмацитарные опухолевые клетки с характерным иммунофенотипом диффузно распределены в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. Высокая концентрация моноклонального IgM часто превышает 30 г/л и приводит к увеличению вязкости крови и ряду характерных жалоб, включающих спутанность сознания, слепоту, склонность к кровоточивости, сердечную недостаточность и гипертензию.  При макроглобулинемии с наличием парапротеина в крови может быть связано развитие других клинических проявлений, таких как криоглобулинемия 1 типа, парапротеинемическая полинейропатия и холодовая гемолитическая анемия. При других разновидностях лимфом и хроническом лимфолейкозе парапротеин  класса IgM отмечается у 20% больных, причем его концентрация обычно ниже чем 30 г/л (Lin P.et al., 2005).   

Болезнь тяжелых цепей, при которой синтезируется только тяжелая цепь иммуноглобулина, очень редко встречается в европейской популяции. Болезнь альфа-цепи чаще развивается у выходцев с Ближнего востока и сопровождается тяжелой малабсорбцией в тонком кишечнике. Болезнь тяжелой цепи гамма напоминает лимфому и часто сопровождается аутоиммунными проявлениями, например ревматоидным артритом, синдромом Шегрена и системной красной волчанкой. Болезнь мю-цепи протекает с клиникой хронической лимфоцитарной лейкемии и часто сопровождается синтезом легкой цепи, однако синтез полной молекулы иммуноглобулина отсутствует.

Криоглобулины отмечаются при криоглобулинемических васкулитах (криоглобулинемиях). Выделяют 3 типа криоглобулинеми. Криоглобулины первого типа характеризуются присутствием в крови парапротеина, обычно классов IgM или IgG. Основными причинами его возникновения являются лимфопролиферативные заболевания, прежде всего макроглобулинемия Вальденстрема, реже миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз и различные формы лимфом. Криоглобулины выявляются у 20% больных с парапротеинемиями на фоне лимфопролиферации, однако менее чем в половине случаев отмечается клиника, связанная с увеличением вязкости крови, например головные боли, нарушения зрения, геморрагии сосудов сетчатки и синдром Рейно.  При втором типе криоглобулины имеют смешанный состав, включая моноклональный компонент, обычно РФ класса IgM, и поликлональный IgG. Основным инфекционным агентом, приводящим к развитию смешанной криоглобулинемии, является гепатит С. Реже смешанная криоглобулинемия является вторичной находкой у больных с заболеваниями соединительной ткани, лимфопролиферативными процессами и скрытыми инфекциями. При поликлональной криоглобулинемии 3 типа парапротеина в составе криопреципитата не отмечается.

Феномен холодовой гемаглютинации был впервые обнаружен K. Landsteiner в 1903 году. Антиэритроцитарные антитела (холодовые агглютинины), представленные парапротеином класса IgM являются основной причиной холодовой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА). Отличительной особенностью моноклональных агглютининов является их способность к гемоагглютинации в большом диапазоне температур. Холодовые агглютинины направлены против I-антигена эритроцитов и являются комплемент-фиксирующими. Анти-(I) антитела обычно выявляются при первичной холодовой АИГА и АИГА на фоне лимфопролиферативных заболеваний и инфекций, в том числе микоплазменными пневмониями и цитомегаловирусом. 

При хронических периферических нейропатиях у 20-30% больных могут быть обнаружены моноклональные аутоантитела к компонентам периферических нервов: ганглиозидам, гликолипидам, миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG). Часто аутоантитела появляются на фоне МГНЗ или макроглобулинемии Вальденстрема. «Парапротенемический нейропатический синдром», возникающей на фоне парапротенемии IgM, проявляется клиникой сенсорной полиневропатии с атаксией и офтальмоплегией.  Периферическая невропатия является основным клинически-значимым проявлением «моноклональной гаммапатии неясного значения» и может отмечаться у 5-20% больных. Моноклональный компонент может не выявляться с помощью электрофореза белков сыворотки, однако может быть обнаружен при использовании более чувствительных методов, например изоэлектрофокусирования. В ряде случаев холодовая АИГА и полинейропатия на фоне парапротеинемии могут сочетаться, что обусловлено перекрестной реакцией аутоантител к гликолипидам периферических нервов и сиаловым остаткам гликолипидных антигенов эритроцитов.  Полинейропатия может выступать компонентом «POEMS - синдрома», представляющего сочетание остеосклеротической миеломы и болезни Кастелмана. При этом симптомокомплексе развивается характерное поражения ряда внутренних органов, включая эндокринопатию, отек зрительного нерва, органомегалию, изменения кожи. Основную роль в развитии POEMS синдрома играет нарушение синтеза цитокинов, таких как VEGFи IL-6.  Близким по механизмам патогенеза POEMS синдрому  является микседематозный лишай или склеромикседема. Это редкое заболевание кожи, связанное с диффузным изменениями и уплотнением кожи на конечностях, туловище и лице, с отложением муцина в дерме и выраженным фиброзом. У большинства больных в сыворотке крови может быть обнаружен парапротеин класса IgG/каппа.

Диагностическая значимость обнаружения парапротеинемии значительно увеличивается при характерной клинике, указывающей на плазмаклеточное заболевание. При скрининге безсимптомных лиц методом электрофореза или иммунофиксации в отсутствии клинических проявлений миеломы обнаружение парапротеина указывают на моноклональную гаммапатию невыясненного значения (МГНЗ). К клиническим показаниям для исследования парапротеина относят боли в костях, патологические переломы, полинеропатию, лихорадку, анемию. Для парапротеинемий  характерны такие лабораторные находки как увеличение скорости оседания эритроцитов, протеинурия и азотемия, гиперкальцемия, увеличение содержания общего белка сыворотки, а также отклонения от нормы в содержании основных белковых фракций. Инфекционные процессы также часто сопутствуют миеломе, поскольку синтез парапротеина подавляет синтез нормальных иммуноглобулинов, что ведет к нарушению функций иммунной системы. Иммунохимическое исследование основных иммуноглобулинов сыворотки крови IgG, IgA, IgM позволяет выявить изменение их синтеза. Однако при оценке парапротеинемий иммунохимическое определение иммуноглобулинов не рекомендовано в связи с частым феноменом «прозоны» при высоких концентрациях и неточностью измерения моноклональных молекул, поскольку особенности синтеза в миеломной клетке меняют антигенные свойства иммуноглобулинов. Во всех этих случаях методом выбора для выявления и измерения парапротеина является электрофорез с иммунофиксацией белков сыворотки и мочи.

Средняя: 5 (1 оценка)
Статьи по теме
Определение свободных легких цепей в крови, моче и ликворе

Каппа/лямбда отношение в пределах от 0.26 до 1.65 является нормальным.

Инфекционные осложнения множественной миеломы

При миеломной болезни возрастает частота бактериальных и вирусных инфекций в 7-10 раз

Диагностика миеломы (миеломной болезни): определение, клинические формы, осложнения

Множественная миелома характеризуется разрушением костей, анемией, почечными и иммунологическими

Иммунофиксация парапротеинов сыворотки

Иммунофиксация парапротеинов сыворотки

Иммунометрический метод определения концентраций свободных легких цепей иммуноглобулинов человека

Самойлович М.П.1, 3, Грязева И.В.1, Мазинг А.В.2, Лапин С.В.2,
Климович В.Б.1

ВЕБИНАР

ВЕБНАР ЭМАНУЭЛЯ

Категории