Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Диагностика миеломы (миеломной болезни): определение, клинические формы, осложнения

Пт, 03/30/2018 - 15:34 / admin

Диагностика миеломы (миеломной болезни): определение, клинические формы, осложнения

Множественная миелома характеризуется разрушением костей, анемией, почечными и иммунологическими нарушениями. Эти проявления заболевания приводят к снижению качества и продолжительности жизни. Предотвращение и последующие реабилитационные мероприятия, обусловленные разрушением костей, анемии, почечной недостаточности, инфекций тромбоэмболий и полиневропатии являются необходимым элементом в оказании помощи больным.

При миеломной болезни появляются клинические проявления, которые объясняются пролиферацией миеломных клеток в костном мозге и действием продуцируемых ими иммуноглобулинов и свободных легких цепей.  В результате вытеснения здорового костного мозга наблюдается угнетение нормального гемопоэза и иммунопарез, что проявлется повышенной утомляемостью, объясняемой анемией, расстройства гемостаза из-за тромбоцитопении, рецидивами инфекции в результате гипогаммаглобулинемии или лейкопении. Пролиферация миеломных клеток и активность остеокластов приводят к гиперкальциемии, появлению "штампованных" дефектов костей и патологических переломов. Отложение моноклонального иммуноглобулина или свободных легких цепей оказывает прямое повреждение почек, приводя или к тубулярному или гломерулярному повреждению (цилиндровой нефропатии или болезни отложения легких цепей соответственно) или к инфильтрации различных органов (сердца, печени, тонкой кишки, нервов) как в случае системного AL амилоидоза.  Синдром гипервязкости крови чаще развивается при повышенном IgA или IgM моноклональном иммуноглобулине (парапротеине) и может проявляться церебоваскулярной или дыхательной недостаточностью. Повышенная скорость оседания эритроцитов может рассматриваться как маркер моноклональной гипергаммаглобулинемии и как нередкий повод для обследования пожилых больных, что позволяет установить правильный диагноз.

Хотя у ряда лиц симптому миеломы впервые обнаруживаются после 50 лет, средний возраст больных во время выявления болезни равен 66 годам, и только 2% пациентов моложе 40 лет. Миеломная болень развивается из иммунологического состояния, определяемого как моноклональная гаммапатия неизвестного значения (MGUS-англ. или МГНЗ) . Это состояние, по американской статистике, может быть выявлено у 2-4% населения старше 50 лет. Поскольку моноклональная гаммапатия не вызывает каких-либо жалоб, то определяется лишь как случайная лабораторная находка и является предраковым состоянием. Переход от моноклональной гаммапатии неизвестного значения к миеломной болезни за год отмечается у одного из 100 лиц, пораженных МГНЗ. Такая трансформация обычно наблюдается через промежуточную стадию тлеющей миеломы (smoldering multipe myelona- SMM), при которой риск прогрессии увеличивается в 10 раз т.е. до 10% в год На фоне тлеющей миеломы отмечается резкое увеличение содержания парапротеина в крови, достигающего уровня развернутой миеломы.   

Классификация множественной миеломы 2014 года

В 2014 году Международная рабочая группа по миеломной болезни обновила диагностические критерии различных форм этого заболевания. Основная ревизия состояла в добавлении трех специфических биомаркеров: количество клональных плазматических клеток в костном мозге ≥60%, соотношение свободных легких цепей в сыворотке ≥100 и более одного локального поражения на МРТ, - к существующим маркерам поражения конечных органов (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия или поражение костей). Ранее поражение конечных органов трактовались как акроним CRAB - calcium, renal disease, anemia, bone lesions. 

Обновленные критерии позволяют обеспечить раннюю диагностику и назначение лечения до развития поражения конечных органов. Как следует из критериев, диагноз миеломной болезни требует 10% и более плазматических клеток при исследовании костного мозга или наличия плазмацитомы, доказанной биопсией плюс одно-или более нарушений, обусловленных заболеванием.

Диагностические критерии Международной рабочей группы для миеломной болезни и связанных клеточных нарушений (2014)

1.Моноклональная гаммопатия неизвестного значения – МГНЗ (MGUS):моноклональный парапротеин (не-IgM) <30 г/л, клональные плазматические клетки в костном мозге <10%, отсутствие поражений конечных органов таких как гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия и поражение костей, которые могут быть приписаны пролиферации плазматических клеток

2.Тлеющая множественная миелома (Smoldering MM)моноклональный белок в сыворотке (IgG или IgA) ≥30 г/л, или моноклональный белок в моче ≥500 мг/24 часа и/или клональные плазматические клетки в костном  мозге 10%-60%, отсутствие с миеломой связанных осложнений или амилоидоза

3.Множественная миеломаклональные плазматические клетки костного мозга ≥10% или доказанные биопсией костные или экстрамедулярные плазмоцитомы. Для постановки диагноза необходимо вявление одного или более  из следующих, связанных с миеломной болезнью, осложнений или MDE- myeloma defining event англ.:

Гиперкальциемия:кальций сыворотки >0.25 mmol/L или выше, чем верхний лимит нормального для соответствующей лаборатории значения или >2.75 mmol/L;

Почечная недостаточность:клиренс креатинина <40 мл/мин или креатинин сыворотки >177 μmol/L;

Анемия:значение гемоглобина >20 г/л ниже нижнего предела нормального в лаборатории или значение гемоглобина <100 г/л;

Повреждение костей: одно или более остеолитических поражений при скелетной рентгенографии, компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии;

Процент клональных плазматических клеток ≥60%: в качестве самостоятельной находки трактуется как состояние достаточное для постановки диагноза (MDE- myeloma defining event);

Отношение вовлеченных /не вовлеченным свободным легким цепям ≥100: при условии, что концентрация вовлеченныех легких цепи превышает  ≥100 мг/л

Более одного локального поражения костейпо меньшей мере 5 мм длиной при МРТ по меньшей мере 5 мм длиной 

4. Моноклональная гаммапатия неизвестного значения с парапротеином класса IgM (IgM-MGUS): все 3 критерия должны быть представлены : моноклональный IgM белок <30 г/л, лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга <10%, отсутствие признаков анемии, конституциональных симптомов , гипервязкости, лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии, которые могут быть приписаны подлежащему лимфопролиферативному расстройству (болезни Вальденстрема).

Другие заболевания с моноклональной гаммапатией

Моноклональная гаммапатия невыясненного значения МГНЗ (MGUS) определяется при обнаружении в крови сывороточного парапротеина не превышающего 30 г/л, менее 10% клональных плазматических клеток в костном мозге и отсутствию повреждения внутренних органов.

При частоте MGUS примерно у 2-4% среди американцев старше 50 лет, однако она отчетливо растет с возрастом, и составляет до 5-6% среди лиц 70 лет и старше. МГНЗ может прогрессировать в миеломную болезнь, первичный амилоидоз, макроглобулинемию Вальденстрема, хронический лимфолейкоз или IgMлимфому.

Риск прогрессии в миеломную болезнь составляет примерно 1% в год, но риск перехода сохраняется даже спустя 25 лет наблюдения. К факторам риска прогрессии относятся концентрация парапротеина в крови (чем ниже тем лучше), класс иммуноглобулина, которым представлен парапротеин, числа плазматических клеток в костном мозге и соотношения свободных легких цепей в крови. Переход (трансформация) осуществляется через особую выделенную стадию этого заболевания - тлеющей миеломы, при которой типично наличие парапротеина в крови превышающее 30 г/л, 10% и более моноклональных плазматических клеток в костном мозге, однако при тлеющей миеломе поражение внутренних органов отсутствует (см.критерии диагностики).

Сложность диагностики MGUS и тлеющей миеломы состоит в отсутствии жалоб и расстройств у больных, и сохраняется надежда на разработку биомаркеров данного заболевания в перспективе.  Угроза прогрессии в миеломную болезнь при тлеющей миелому заметно возрастает, но неравномерно: 10% в год в первые 5 лет, примерно 3% в год в следующие 5 лет и 1% - 2% в год в следующие 10 лет years. Поэтому при обоих состояниях требуется пожизненное наблюдение.

Другие парапротеинемиипредставляют собой широкую группу заболеваний, которые включают моноклональную гаммапатию невыясненного значения. Заболевания, при которых может быть выявлен синтез парапротеина, представляют собой широкий спектр процессов. Перечень основных нозологических форм и их клинических разновидностей, а также сравнительная встречаемость парапротеина при этих процессах представлены в таблице.  Очевидно, что парапротеин отмечается как при классических гематоонкологических заболеваниях, таких как множественная миелома и болезнь Вальденстрема, так и разнообразных не онкологических процессах, имеющих разный прогноз и требующих различной терапии. Кроме того, парапротеин может быть транзиторно-индуцирован при некоторых инфекционных или аутоиммунных заболеваниях.

Таблица 1. Основные заболевания и состояния, связанные с парапротеинемиями, и их сравнительная встречаемость       

(на основе анализ а 600 образцов по Richesetal. 1988)

Характеристика  

процесса

Нозологические

формы и состояния

Основные  разновидности

Встречаемость при выявлении парапротеина

Предзаболевания

Моноклональная гаммапатия неясного значения (МГНЗ)

Транзиторная парапротеинемия

20%

Доброкачественная парапротеинемия (>5 лет)

Асимптоматическая (тлеющая) миелома

Без прогрессии (МГНЗ)

Не злокачественные процессы

Парапротеинемическая полинейропатия

IgM>>IgA=IgG

Моноклональный РФ/криоглобулинемия

 I тип Моноклональный

 II тип Эссенциальный (смешанный)

 III тип Поликлональный

Холодовая гемолитическая анемия (моноклональная)

Холодовые агглютинины IgM/каппа

Амилоидоз

AL-амилоидоз

Болезнь отложения      легких цепей

Миседематозный лишай (склеромикседема)

IgG/каппа

Редко

POEMS-синдром

болезнь Кастелмана

Редко

Злокачественные процессы

Множественная миелома

IgG

50%

IgA

20%

Миелома Бенс-Джонса (болезнь легких цепей)

15%

Биклональная

2-4%

Несекретирующая

Редко

Редкие формы:

IgD>IgM>IgE

Редко

Макроглобулинемия Вальденстрема

IgM

4%

Солитарная плазмацитома

 

1%

Лимфопролиферативные заболевания

Лимфома/ХЛЛ

5%

Болезнь тяжелых цепей

Альфа/гамма/мю

 
 

Примечание: POEMS - полинейропатия, органомегалия, полиэндокринопатия, моноклональный компонент, кожные изменения

Встречаемость ПП в популяции после достижения 50 лет резко увеличивается и моноклональная гаммапатия невыясненного значения (МГНЗ) отмечается у 4-7 % лиц старше 65 лет. Термин МГНЗ указывает на случаи парапротеинемии без других признаков плазмаклеточного или онкогематологического заболевания. К таким признакам относят увеличение числа плазматических клеток костного мозга, анемию, гиперкальцемию, поражения почек, и изменений костей. Концентрации парапротеина при МГНЗ ниже 30 г/л и, обычно, не превышает 10-15 г/л. Кроме того, при МГНЗ парапротеин выявляется на фоне нормального синтеза иммуноглобулинов, т.е. угнетения нормального синтеза иммуноглобулинов не происходит. К МПНЗ относят случаи транзиторного выявления парапротеина, обычно обусловленные дизрегуляцией иммунной системы на фоне принесенной инфекции, а также доброкачественную  парапротеинемию, которая отмечается при сохранении ПП без прогрессирования в ММ или другое заболевание в течении 5 лет наблюдения. При тразиторной парапротеинемии концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.

При МГНЗ моноклонального компонента в моче не выявляется, а нарушение клональности синтеза свободных легких цепей является неблагоприятным признаком, указывающим на высокий риск злокачественной трансформации. Наибольшим риском в отношении развития множественной миеломы обладают формы асимптоматической (тлеющей) миеломы, которые сопровождаются высокой концентрацией парапротеина в сыворотке крови и значительным процентом плазматических клеток в костном мозге (BladeJ. Etal., 2010). При отсутствии типичной симптоматики плазмаклеточного заболевания при выявлении парапротеина < 15 г/л электрофорез белков сыворотки должен повторятся ежегодно. Особый риск представляет собой выявление парапротеина у пациентов без симптомов миеломы моложе 50 лет, поскольку частота МГНЗ у лиц до 50 не превышает 1 %. При выявлении парапротеина у обследованных моложе 50 лет необходимы частые повторные обследования, поскольку у них отмечается высокий риск развития множественной миеломы. Если концентрация парапротеина составляет более 15 г/л вне зависимости от возраста рекомендуется проведение расширенного обследования, включающее электрофорез 24 часового образца мочи и иммунофиксацию каждые 3-6 месяцев, поскольку риск злокачественной трансформации очень высок.

Макроглобулинемия Вальнедстрема представляет собой лимфоплазмацитарную лимфому с продукцией мноклонального IgM.  Лимфоплазмацитарные опухолевые клетки с характерным иммунофенотипом диффузно распределены в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. Высокая концентрация моноклонального IgM часто превышает 30 г/л и приводит к увеличению вязкости крови и ряду характерных жалоб, включающих спутанность сознания, слепоту, склонность к кровоточивости, сердечную недостаточность и гипертензию.  При макроглобулинемии с наличием парапротеина в крови может быть связано развитие других клинических проявлений, таких как криоглобулинемия 1 типа, парапротеинемическая полинейропатия и холодовая гемолитическая анемия. При других разновидностях лимфом и хроническом лимфолейкозе парапротеин  класса IgM отмечается у 20% больных, причем его концентрация обычно ниже чем 30 г/л (Lin P.et al., 2005).   

Болезнь тяжелых цепей, при которой синтезируется только тяжелая цепь иммуноглобулина, очень редко встречается в европейской популяции. Болезнь альфа-цепи чаще развивается у выходцев с Ближнего востока и сопровождается тяжелой малабсорбцией в тонком кишечнике. Болезнь тяжелой цепи гамма напоминает лимфому и часто сопровождается аутоиммунными проявлениями, например ревматоидным артритом, синдромом Шегрена и системной красной волчанкой. Болезнь мю-цепи протекает с клиникой хронической лимфоцитарной лейкемии и часто сопровождается синтезом легкой цепи, однако синтез полной молекулы иммуноглобулина отсутствует.

Криоглобулины отмечаются при криоглобулинемических васкулитах (криоглобулинемиях). Выделяют 3 типа криоглобулинеми. Криоглобулины первого типа характеризуются присутствием в крови парапротеина, обычно классов IgM или IgG. Основными причинами его возникновения являются лимфопролиферативные заболевания, прежде всего макроглобулинемия Вальденстрема, реже миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз и различные формы лимфом. Криоглобулины выявляются у 20% больных с парапротеинемиями на фоне лимфопролиферации, однако менее чем в половине случаев отмечается клиника, связанная с увеличением вязкости крови, например головные боли, нарушения зрения, геморрагии сосудов сетчатки и синдром Рейно.  При втором типе криоглобулины имеют смешанный состав, включая моноклональный компонент, обычно РФ класса IgM, и поликлональный IgG. Основным инфекционным агентом, приводящим к развитию смешанной криоглобулинемии, является гепатит С. Реже смешанная криоглобулинемия является вторичной находкой у больных с заболеваниями соединительной ткани, лимфопролиферативными процессами и скрытыми инфекциями. При поликлональной криоглобулинемии 3 типа парапротеина в составе криопреципитата не отмечается.

Феномен холодовой гемаглютинации был впервые обнаружен K. Landsteiner в 1903 году. Антиэритроцитарные антитела (холодовые агглютинины), представленные парапротеином класса IgM являются основной причиной холодовой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА). Отличительной особенностью моноклональных агглютининов является их способность к гемоагглютинации в большом диапазоне температур. Холодовые агглютинины направлены против I-антигена эритроцитов и являются комплемент-фиксирующими. Анти-(I) антитела обычно выявляются при первичной холодовой АИГА и АИГА на фоне лимфопролиферативных заболеваний и инфекций, в том числе микоплазменными пневмониями и цитомегаловирусом. 

При хронических периферических нейропатиях у 20-30% больных могут быть обнаружены моноклональные аутоантитела к компонентам периферических нервов: ганглиозидам, гликолипидам, миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG). Часто аутоантитела появляются на фоне МГНЗ или макроглобулинемии Вальденстрема. «Парапротенемический нейропатический синдром», возникающей на фоне парапротенемии IgM, проявляется клиникой сенсорной полиневропатии с атаксией и офтальмоплегией.  Периферическая невропатия является основным клинически-значимым проявлением «моноклональной гаммапатии неясного значения» и может отмечаться у 5-20% больных. Моноклональный компонент может не выявляться с помощью электрофореза белков сыворотки, однако может быть обнаружен при использовании более чувствительных методов, например изоэлектрофокусирования. В ряде случаев холодовая АИГА и полинейропатия на фоне парапротеинемии могут сочетаться, что обусловлено перекрестной реакцией аутоантител к гликолипидам периферических нервов и сиаловым остаткам гликолипидных антигенов эритроцитов.  Полинейропатия может выступать компонентом «POEMS - синдрома», представляющего сочетание остеосклеротической миеломы и болезни Кастелмана. При этом симптомокомплексе развивается характерное поражения ряда внутренних органов, включая эндокринопатию, отек зрительного нерва, органомегалию, изменения кожи. Основную роль в развитии POEMS синдрома играет нарушение синтеза цитокинов, таких как VEGFи IL-6.  Близким по механизмам патогенеза POEMS синдрому  является микседематозный лишай или склеромикседема. Это редкое заболевание кожи, связанное с диффузным изменениями и уплотнением кожи на конечностях, туловище и лице, с отложением муцина в дерме и выраженным фиброзом. У большинства больных в сыворотке крови может быть обнаружен парапротеин класса IgG/каппа.

Диагностика миеломной болезни

Лабораторная диагностика и скрининг парапротеинемий основан на выявлении феномена "парапротена" в крови. Очень чувствительным методом диагностики парапротеинемий является иммунофиксация белков сыворотки  и мочи с панелью антисывороток IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, kappa, lambda. Диагностическая значимость обнаружения парапротеинемии значительно увеличивается при характерной клинике, указывающей на плазмаклеточное заболевание. При скрининге безсимптомных лиц методом электрофореза или иммунофиксации в отсутствии клинических проявлений миеломы обнаружение парапротеина указывают на моноклональную гаммапатию невыясненного значения (МГНЗ). К клиническим показаниям для исследования парапротеина относят боли в костях, патологические переломы, полинеропатию, лихорадку, анемию. Для парапротеинемий  характерны такие лабораторные находки как увеличение скорости оседания эритроцитов, протеинурия и азотемия, гиперкальцемия, увеличение содержания общего белка сыворотки, а также отклонения от нормы в содержании основных белковых фракций. Инфекционные процессы также часто сопутствуют миеломе, поскольку синтез парапротеина подавляет синтез нормальных иммуноглобулинов, что ведет к нарушению функций иммунной системы. Иммунохимическое исследование основных иммуноглобулинов сыворотки крови IgG, IgA, IgM позволяет выявить изменение их синтеза. Однако при оценке парапротеинемий иммунохимическое определение иммуноглобулинов не рекомендовано в связи с частым феноменом «прозоны» при высоких концентрациях и неточностью измерения моноклональных молекул, поскольку особенности синтеза в миеломной клетке меняют антигенные свойства иммуноглобулинов. Во всех этих случаях методом выбора для выявления и измерения парапротеина является электрофорез с иммунофиксацией белков сыворотки и мочи. Парапротеин представлен иммуноглобулином IgG примерно у половины больных, IgA у 20%, IgD у 2%, IgM у 0.5%. У 20% больных парапротеин представлен только свободными цепями иммуноглобулина. В 2-3% случаев заболевания парапротеин не определется, что рассматривается как несекретирующая миеломная болезнь. Если быть точным, это название не соответствет действительности, поскольку при несекретирующей миеломе можно обнаружить свободные легкие цепи в сыворотке крови или моче. Диагностическая панель из сочетания электрофореза сывороточного белка, сывороточной иммунофиксации и определения свободных легких цепей в сыворотке или электрофореза с иммунофиксацией в образце 24 часовой мочи рекомендована всем лицам с подозрением на миеломную болезнь. Чувствительность обнаружения моноклональных белков равняется в среднем 82% для электрофореза белков, 93% для иммунофиксации и 97% при добавлении результатов свободных легких цепей или электрофореза белка и иммунофиксации в образце 24-часовой мочи. Отсутствие моноклонального белка примерно у 2% больных типично для несекретирующей миеломной болезни.

В подавляющем числе случаев диагностики миеломной болезни начинается после появления характерной симптоматики. Диагноз миеломной болезни после появления таких симптомов как повышенная утомляемость и боли в спине на практике обычно запаздывает на срок свыше 3 месяцев. Хотя неизвестно, как это сказывается на исходе заболевания в целом, но частота осложнений и госпитализаций за этот период отсрочки возрастает, что негативно влияет на качество жизни больных. Многие факторы влияют на причину задержки, включая неспецифический характер жалоб и расстройств, которые нередко наблюдаются у лиц пожилого возраста и которые первоначально рассматриваются ими и их родственниками как доброкачественные. Но устойчивый характер болей в позвоночнике и повышенной утомляемости должен всегда настораживать практических врачей. Обследование по поводу мышечно-скелетных болей, анемии, тромбоцитопении, почечной недостаточности, гиперкальциемии, неврологических расстройств может привести к обнаружению моклонального белка  в сыворотке или моче. 

Три критерия должны быть удовлетворены для диагностики миеломной болезни:

1) инвазия миеломными клетками костного мозга или признаки солитарной миеломы;

2) наличие парапротеина при электрофорезе и иммунофиксации сыворотки или мочи или нарушенное отношение свободных легких легких цепей;

3) признаки поражения конечных органов, вызванных клоном плазматических миеломных клеток или их продукцией (какие либо из CRAB критериев или гипервязкость, амилоидоз или рецидивирующая инфекция).

Кроме того, диагностический поиск миеломной болезни включает полный подсчет клеток крови и СОЭ, измерение уровня сывороточного кальция и креатинина, электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией, исследование свободных легких цепей в крови, исследование пунктата костного мозга. Дополнительно, низко-дозная КТ всего тела или ПЭТ с 18-флюородезоксиглюкозой/ КТ или как минимум обзорная рентенография всего скелета требуется для выявления остеолитических поражений костей. Ценность использования показателей мочи при миеломной болезни снижается при использовании в лабораторной практике диагностической панели в виде электрофореза белка, иммунофиксации и количественного исследования свободных легких цепей.

 

Остеолитические разрушения костей являются центральным проявлением миеломной болезни и присутствуют у почти 80% пациентов во время установления диагноза. Генерализованное разрушение костей приводит к гиперкальциемии, ускоренному остеопорозу, формированию кифоза, клиновидным переломам позвонков.  Стойкие изнурительные боли в костях являются ведущими жалобами, заставляющим больных впервые обратиться к врачу.  К регулярным зонам поражения относится позвоночник и тазовые кости, что заканчивается переломами разных видов и возможной компрессией спинного мозга.

Доказано, что взаимодействие миеломных клеток с микроокружением в костном мозге приводит к выработке цитокинов, обуславливающих высокую активность остеокластов и пониженную деятельность остеобластов.  Поэтому не обнаруживается признаков репарации кости в местах разрушений. Применение бифосфонатов, рентгенотерапии, балонной кифопластики и реконструктивной хирургии являются главными средствами реабилитации больных при разрушении костей. Однако костные разрушения сохраняются даже при излечении активной стадии болезни. Для выявления очагов остеолиза в костях скелета использую различные средства визуализации от рентгенографии всех костей и низкодозной комьютерной томографии до МРТ и ПЭТ всего тела. Наличие более одного фокуса лизиса в костях размером более 5 мм рассматривается как показание к назначению терапии для профилактики дальнейшего разрушения при отсутствии болевого синдрома. 

Обязательной терапией деструкции и болевого синдрома при миеломной болезни в настоящее время является назначение бифосфонатов. Эти препараты были первоначально предложены для лечения остеопороза. Но они не только уменьшают боли, укрепляют кости, но также тормозят прогрессирование миеломной болезни. В связи с выделением через почки и длительной задержкой в организме бифосфонаты способны вызвать тяжелое поражение почек, простуду и гипокальциемию. Поэтому требуется мониторирования функции почек, а также электролитов (кальция и фосфора) при внутривенной терапии бифосфонатами.   

Мониторинг терапии бифосфонатами при миеломной болезни  

1. кальций в сыворотке

2. фосфор

3. креатинин в сыворотке (с определением СКФ)

4. альбумин в моче

Анемия является проявлением миеломной болезни примерно у 75% больных. Анемия обычно нормохромная и нормоцитарная, с признаками гипопролиферации (индекс ретикулоцитов < 2,5%), с повышенным уровнем ферритина (показатель воспаления). Число гипохромных эритроцитов >5% и низкое насыщение трансферрина типичны для дефицита железа.является проявлением миеломной болезни примерно у 75% больных. В этих случаях уровень анемии умеренный. Но у 10% больных с Hb< 80 г/л отмечается снижение качества жизни и неблагоприятный прогноз для больного. Анемия редко обнаруживается у лиц с начальной болезнью. Уровень гемоглобина определяет время начала лечения анемии при миеломной болезни. Несколько факторов ответственны за развитие анемии. Это инфильтрация костного мозга миеломными клетками, приводящая к уменьшению числа эритроидных клеток-предшественников, дефицит эритропоэтина у больных с почечной недостаточностью, пониженный ответ проэритробластов на эритропоэтин почек, нарушенная утилизация железа вследствие высокого уровня гепсидина при хроническом воспалении, увеличенный объем плазмы при повышенном уровне парапротеинов, побочное действие терапии. Однако главной причиной анемии при миеломной болени является вызыванный миеломными клетками апоптоз эритробластов.

При стойкой симптоматичной анемии и при уровне гемоглобина менее 100 г/л следует исключить вероятность других причин анемии (Fe-дефицитной, В12-дефицитной, гемолитической, хронических инфекций и т.д.). В случае железо-дефицитной анемии, которая устанваливаетсяч по числу гипохромных эритроцитов 5% и по пониженному уровню насыщения трансферина (ОЖСС) менее 20%, используются в/в препараты железа. 

Уровень гемоглобина определяет время начала лечения анемии при миеломной болезни.  Одними из методов предсказание эффекта эритпропоэз-стимулирующих агентов, в частности, эритропоэтинов является определение сохранности функции костного мозга. Так как тромбомодулин, стимулирующий тромбоцитоз, синтезируется преимущественно печенью, костно-мозговой ресурс сохранен при количестве тромбоцитов в крови более 150х10^9 кл/л. Исходно пониженный уровень эритропоэтина в крови важен для предсказания положительного ответа на терапию рекомбинантным эритропоэтином, что позволяет отказаться от переливания эритроцитарной массы. Частыми побочными эффектами использования эритропоэтинов являются тромбоэмболические осложнения  и артериальная гипертензия.

 

Скрининг анемического комплекса при миеломной болезни

1. клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и СОЭ

2. ретикулоциты

4. эритропоэтин

5. ферритин

6. трансферрин (ОЖСС)

Существует несколько механизмов поражения почек при множественной миеломе. Легкая степень почечной недостаточности, оцениваемая как снижение СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2, обнаруживается у 20% больных миеломой на этапе диагноза и примерно у половины больных в ходе миеломной болезни. Причины поражения почек комплексные и включают дегидратацию, гиперкальциемию, инфекции, воздействие нефротоксических лекарств, в частности, прием больших доз НПВС для купирования болевого синдрома.

Наиболее характерно для миеломы обнаружение тубулоинтестинального повреждения почек, известного как цилиндровая нефропатия, которая является прямым следствием повышенного содержания свободных легких цепей иммуноглобулинов в крови. Клетки канальцевого эрителия повреждаются и атрофируются из-за усиленного "переноса" свободных цепей из просвета канальцев в интерстиций. На фоне обезвоживания может развится синдром острой почечной недостаточности, обусловленный нарушением кровотока и канальциевыми нарушениями.

Наличие легких цепей в моче при миеломной болени может вызвать нарушение функции почек, известное как вторичный синдром Фанкони. Он обусловлен недостаточностью реабсорбционной способности проксимальных канальцев, что  проявляется глюкозурией, аминоацидурией, гипофосфатемией и гипоурикемией.

В интерстиции развивается процесс воспаления с итоговым тубуло-интерстициальным фиброзом, приводящим к почечной недостаточности.  Более того, невыведенные почками моноклональные легкие цепи могут откладываться в почках, сердце, печени, тонком кишечнике, нервных стволах, приводя к развитию первичного амилоидоза (AL-амилоида) или болезни отложения легких цепей (light-chain deposition disease - LCDD англ). Для диагностки почечной недостаточности требуется определение креатинина, мочевины, натрия и калия, кальция и оценка СКФ по формуле MDRD или CKD-EPI. Также рекомендуется измерение общего белка, электрофорез и иммунофиксация в образцах 24-часовой мочи.  У больных с неселективной протеинурией или селективной альбуминурией требуется исключить наличие амилоидоза или MIDD , для чего показана биопсия почки или подкожного жира с окраской на конго-рот. У больных с протеинурией свободных легких цепей (белка Бенс-Джонса) биопсия жира не обязательна, поскольку в этом случае диагноз миеломного повреждения почек не вызывает сомнений и требует планирования терпии основного заболевания.

Свободные легкие цепи имеют высокую чувствительность и специфичность по сравнению с электрофорезом белков в моче. Больные с почечной недостаточностью при ММ имеют повышенное каппа/лямбда отношение даже при отсутствии доказательств моноклональной гаммапатии. Причина состоит в нарушении выделения легких цепей. У здоровых людей очищение крови от легких цепей осуществляется почками. Каппа цепи являются мономерными и быстрее покидают кровь сравнительно с лямбда цепями, что доказывается каппа/лямбда отношением в среднем 0.6 у лиц без поражения почек. У больных с почечной недостаточностью основной системой очищения становится ретикуло-эндотелиальная система, полупериод жизни каппа цепей из-за этого удлиняется. Отношение каппа/лямбда оказывается при почечной недостаточности равным в среднем 1.8. Свободные легкие цепи имеют высокую чувствительность и специфичность, и больные с почечной недостаточностью имеют повышенное каппа/лямбда отношение вследствие нарушения клиренса каппа и лямбда цепей.

Скрининг функции почек у больных миеломной болезнью

1. креатинин сыворотки (с расчетом СКФ)

2. мочевина сыворотки

3. калий сыворотки

4. натрий сыворотки

5. кальций сыворотки

6. свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке

Диагностика синдрома Фанкони при миеломной болезни 

1. глюкоза мочи

2. аминокислоты мочи

3. фосфор в сыворотке крови

4. мочевая кислота в сыворотке крови

Оценка свободных легких цепей в крови при поражении почек

1. Свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке ( рассчет каппа/лямбда отношения)

При миеломной болезни возрастает частота бактериальных и вирусных инфекций в 7-10 раз по сравнению с популяционным контролем. Гемофильная палочка, пневмонический стрептококк, кишечная палочка, грам-отрицательные бактерии и вирусы (грипп и герпес зостер) являются наиболее частыми виновниками инфекции у больных миеломной болезнью.    

Повышенная чувствительность больных к инфекционным заболеваниям является результатом двух основных обстоятельств. Во-первых, влиянием самого заболевания, во-вторых, пожилым возрастом и побочным действием проводимой терапии. Лимфоцитопения, гипогаммаглобулинемия, нейтропения вследствие инфильтрации миеломными клетками костного мозга и под влиянием проводимой химиотерапии обуславливают повышенную чувствительность к инфекции. Связанная с болезнью недостаточность врожденного иммунитета вовлекает разные части иммуной системы и включает дисфункцию В-клеток, а также функциональные отклонения со стороны дендритных клеток, Т- клеток и натуральных киллеров (NK). Нарушения  функции почек и легких, слизистой ЖКТ, мультиорганные нарушения, вызванные отложением легких цепей иммуноглобулинов, также увеличивают риск инфекционных заболеваний. Наконец, миеломная болень поражает приемуществено пожилых лиц  с коморбидными возрастными заболевниями и малоподвижным образозм жизни, исходно предрасположенных к инфекциям.

Иммуномодуляторы и глюкокортикоиды являются частью лечения наиболее тяжелых вариантов заболевания. При имеющихся инфекционных контактах,  наличии нейтропении и гипогаммаглобулинемии и подавленном клеточном иммунитете терапия иммуномодуляторами требует профилактического назначения антибиотиков. 

Симптомы гиперкальциемии неспецифичны и зависят как от абсолютных значений, так и от сроков прироста кальция. Умеренная гиперкальциемия (кальций сыворотки 3–3.5 mmol/л), которая развивалась месяцами, может переноситься незаметно с минимальными жалобами , в то время как как подобная гиперкальциемия, возникшая за недельный период, приводит к ярким симптомам. Тяжелая гиперкальциемия ( кальций более 3.5 mmol/л) почти всегда приводит к клиническим проявлениям. Больные жалуются на отсутствие аппетита и запоры. При этом общее недомогаение и мышечная слабость может прогрессировать до летаргии, спутанности и комы. Кардиоваскулярные проявления включают укорочение QT интервала и аритмии. Почечная дисфункция представляется другим важным проявлением гиперкальциемии. Пациенты часто отмечают полиурию как следствие пониженной концентрационной способности почек в условиях гиперкальциемии. Появление камней в почках наблюдается только при длительной гиперкальциемии.  Острая почечная недостаточность в результате прямой вазоконстрикции и натриурезом-вызываемого сокращения объема крови относится к наиболее тяжелым проявлениям поражения почек при гиперкальциемии. Причиной гиперкальциемии является повышенная активность остеокластов при пониженной активности остеобластов и лизис костной ткани при миеломной болезни.  Активация остеокластов, разрушающих структуру костей, вызывается цитокинами, секретируемыми миеломными клетками, в частности , интерлейкином-1. Не случайно степень гиперкальциемии зависит от общей массы накопившихся миеломных клеток, так что наиболее тяжелая гиперкальциемия обнаруживается у больных с широко распространенной болезнью.

Признаки гиперкальциемии зависят от уровня кальция и быстроты его повышения, что создает необходимость в ускоренном обследовании. Большинство причин гиперкальциемии на практике обусловлено повышенным уровнем паратгормона и его производных (гуморальная форма), а в 20 % - с инфильтрацией костного мозга клетками опухолей (инфильтративная форма). Множественная миелома  с легкими цепями в крови является самой частой причиной среди заболеваний крови. Число больных с гиперкальциемий из-за наличия опухоли в 2-3 раза выше, чем из-за первичного гиперпаратиреоза.

Для миеломной болезни с гиперкальциемией характерен низкий уровень паратгормона, фосфор в норме. При гуморальной форме гиперкальциемии обнаруживается повышенный уровень паратгормона, низкий уровень фосфора.

Лабораторные тесты для дифференциального диагноза при гиперкальциемии

1. кальций сыворотки

2. фосфор сыворотки

3. паратиреоидный гормон, интактный

4. свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке

Риск венозных тромбозов обусловлен целым рядом причин, а миеломная болезнь его значительно увеличивает. К факторам риска тромбозов относятся пожилой возраст,, ограничение подвижности из-за болей, частые инфекции, дегидратация, почечная недостаточность, ожирение, сахарный диабет и другие коморбидные заболевания.

Среди проявлений наиболее опасна тромбоэмболия легких, которая может оказаться фатальной.

Частота примерно тромбоэмболии при миеломе оценивается в 5-8/100 больных.

Это связано с тем что миелома сопровождается повышенной вязкостью крови, угнетением выработки естественных антикоагулянтов и гиперкоагуляцией крови, спровоцированной инфекциями, с повышенным уровнем фактора Виллебранда, фибриногена и фактора VIII, пониженным уровнем протеина S и.т.д.). Проведение  курса лекарственной терапии, в  том числе назначение эритропоэтинов, также может сыграть роль триггера венозных тромбоэмболий. Поэтому в первые месяцы терапии рекомендуется дополнять традиционную терапию миеломы аспирином или антикоагулянтной терапией.

Скрининг предрасположенности к тромбозам и венозной тромбоэмболии при миеломной болезни, наряду со стандартным коагулогическим обследованием, должен включать исследование вязкости крови.

Прогнозировование и факторы риска при миеломе

«Международная система прогнозирования» (ISS. 2005) была разработана на основании данных естественного исхода заболевания значительной клинической группы больных и основана на исследовании бета2-микроглобулина в динамике. Бета-2-микроглобулин повышен у 75% больных миеломной болезнью.

Выделено три уровня этого онкомаркера, которые связаны с длительной выживаемостью пациентов. Это позволяет определить несколько стадий заболевния.

1.   бета-2-микроглобулин менее 3,5 мг/л и альбумин более 35 г/л, средняя выживаемость 62 месяца,

2.   промежуточная между 1 и 3 стадиями, средняя выживаемость 44 месяца.

3.   стадия бета 2-микроглобулин более 5.5 мг/л,  средняя выживаемость 29 мес.

Однако, в настоящее время использование новых препаратов значительно изменило прогноз естественного течения заболевания. Тем не менее, международная система была протестирована для новейшей терапии и подтвердила свою надежность. Так 5-летняя выживаемость больных в стадии I, II и III  составила 66%, 45% и 18% соответственно (1).

В Международной системе не оказалось места для таких ценнных прогностических показателей как число тромбоцитов, уровень лактатдегидрогеназы и свободных легких цепей в крови.

Число тромбоцитов в крови коррелирует с вытеснением костного мозга и имеет предсказательное значение выше, чем у альбумина. Содержание лактатдегидрогеназы (ЛДГ) коррелирует с общей массой миеломных клеток, недостаточным  ответом на терапию и укорочением выживаемости.  У больных с уровнем свободных легких цепей в крови свыше 4,75 г/л чаще выявляется почечная недостаточность, высокой процент миеломных клеток в пунктате костного мозга, высокие значения бета-2-микроглобулина и лактатдегдрогеназы, чаще обнаруживается болезнь отложения легких цепей и стадия III по Международной системе.

Однако представленных доказательств оказалось недостаточно, чтобы включить эти три критерия в Международную систему (2).

Но они были представлены в системе Дьюри-Саймона (1975), значение которой не оспаривается до сих пор.

Повышенный уровень сывороточного бета2-микроглобулина, повышенный уровень лактатдегидрогеназы и низкий уровень сывороточного альбумина относятся к неблагоприятным признакам прогноза при миеломной болезни. Хотя уровень бета2- микроглобулина увеличивается при почечной недостаточности, однако существует значительная корреляция между объемом опухолевой ткани и концентрацией этого биомаркера в крови. Исключение составляют лишь случаи, когда миеломная болезнь развивается уже на фоне имеющейся почечной недостаточности.

Перспективным методом оценки прогноза заболевания является генетическое исследование опухоль-ассоциированных генов. Цитогенетическое выявление транслокаций в отличие от трисомии относится к неблагоприятным прогностическим признакам. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволил упростить выявление хромосомных аберраций в миеломных клетках, что предлагается исследователями клинико Мэйо (США) использовать для выбора индивидуальной лечебной тактики, исходя из прогноза для больного на основании учета выявленных аббераций (Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy). Генетические исследования хромосомных аномалий и мутаций при миеломе являются перспективными методами для лабораторной оценке прогноза и устойчивости к терапии при миеломе. Однако для их оценки тебуются большие сроки и число пролеченных больных, чтобы определить способность новых средств терапии преодолеть цитогенетические показатели высокого риска при миеломной болезни. 

Оценка прогноза согласно Международной системы (ISS) при миеломной болезни

1. определение бета2-микроглобулина;

2. альбумин в сыворотке крови;

Дополнительные тесты

4. лактатдегидрогеназа общая;

5. тромбоциты;

6. свободные легкие цепи в сыворотке крови;

7. цитогенетическое исследование препаратов хромосом плазматических клеток костного мозга.

Статьи по теме
Определение свободных легких цепей в крови, моче и ликворе

Каппа/лямбда отношение в пределах от 0.26 до 1.65 является нормальным.

Инфекционные осложнения множественной миеломы

При миеломной болезни возрастает частота бактериальных и вирусных инфекций в 7-10 раз

Моноклональная гаммапатия невыясненного значения

Моноклональная гаммапатия невыясненного значения МГНЗ (MGUS) определяется при обнаружении в

Иммунофиксация парапротеинов сыворотки

Иммунофиксация парапротеинов сыворотки

Иммунометрический метод определения концентраций свободных легких цепей иммуноглобулинов человека

Самойлович М.П.1, 3, Грязева И.В.1, Мазинг А.В.2, Лапин С.В.2,
Климович В.Б.1

ВЕБИНАР

ВЕБНАР ЭМАНУЭЛЯ

Категории