Лаборатория медицинской диагностики, лицензия ЛО-78-01-006578 от 20.02.2016

Описание аутоиммунных заболеваний

Уважаемые пациенты! График работы детской медицинской сестры в феврале 2019 г.: 2, 4, 5, 6, 9, 11 и 16 числа.

 

Ср, 12/05/2018 - 13:34 / nazarov

Описание аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания.

Аутоиммунные заболевания составляю около 10% всех заболеваний человека. Ведущим патогенетическим механизмом развития аутоиммунных заболеваний является иммунный ответ по отношению к компонентам нормальной человеческой ткани и органам. Этот патологический ответ собственно и называется аутоиммунным. Хотя термин «аутоиммунное заболевание» используется в литературе уже несколько десятилетий, однако в связи с разнообразием иммунных ответов и нозологических форм однозначного определения «аутоиммунной реакции» не существует. В связи с этой неоднозначностью большинстве академических руководств по ревматологии, нефрологии, дерматологии и другим заболеваниям определяют многие заболевания не как «аутоиммунные», а как «иммуно-воспалительные» или просто "воспалительные".  Иммунное воспаление действительно имеет место при многих аутоиммунных процессах, хотя при ряде классических нозологических форм, например сахарном диабете 1 типа, признаки системного воспаления отсутствуют.

Еще более сложным является определение этиологической причины аутоиммунных процессов. Некоторые нозологические формы обусловлены четко определенным инфекционным агентом (например ревмокардит). Однако в большинстве случаев роль инфекции далеко не так очевидна, а путь от возможного этиологического фактора до полного понимания патогенеза сталкивается с ограниченным пониманием всех функции иммунной системы.

Наследственная предрасположенность в разной степени присуща всем аутоиммунным заболеваниям. Известны редкие аутоиммунные заболевания, которые имеют моногенную природу, например связанные с геном AIRE (autoimmuneregulatorelement), дефект которого приводит к полиэндокринопатии 1 типа.

В большинстве случаев аутоиммунные заболевания являются полигенными заболеваниями с неполной пенетрантностью, то есть на их возникновение влияют внешние причины. Так, у однояйцевых близнецов конкордантность развития сахарного диабета 1 типа составляет 30-70%. У 10% больных ревматоидным артритом заболевание имеет близкий родственник.

Наиболее частой причиной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям является гаплотип генов основного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Так как в иммунной системе продукты генов системы HLA презентируют антигенные пептиды Т-клеткам, набор генов HLA определяет направленность иммунного ответа. Врожденные особенности презентации чужеродных антигенов приводит к аутоиммунным реакциям. Выделяют аллели HLA, которые предрасполагают к развитию того или иного аутоиммунного заболевания, а так же аллели HLA, при носительстве которых вероятность развития аутоиммунного заболевания мала – так называемые «протективные» аллели.

Несмотря на разные иммунные функции, предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям может быть связана как с HLA I-го, так и II-го типов. В качестве примеров аутоиммунных заболеваний, патогенез которых тесно связан с HLAБ необходимо упомянуть HLA-B27, антиген-связывающий домен которого имеет крайне высокую аффинность к пептидам ряда микроорганизмов. Другим характерным примером является «общий эпитоп», который представляет собой короткую последовательность 5 аминокислот (70-74), общую для генов HLA-DRB1 и DRB4.

Описаны полиморфизмы других генов иммунной системы, которые часто отмечаются при аутоиммунных заболеваниях. К ним относят ряд генов цитокинов, рецепторных молекул, врожденные дефекты факторов комплемента, селективный дефицит IgA.

Аутореактивные Т- и В- лимфоциты присутствуют в организме и являются компонентом иммунной системы. В норме их количество и активность контролируется механизмами центральной и периферической толерантности, функциональной анергией, иммунопривелигированностью ткани и рядом других иммунных механизмов.

 

Основные механизмы иммунологической толерантности и их нарушения при аутоиммунных заболеваниях

Название

Механизм

Доза, характер и путь поступление антигена

Высокие дозы антигена формируют иммунный ответ, низкие дозы ведут к анергии. Толерантность вызывают водорастворимые антигены, пероральный путь введения

Сегрегация и демаскирование аутоантигенов

В норме контакт с антигенами иммунопривелигерованных органов отсуствует. Обычно реакция против аутоантигенов возникает при воспалении

Анти-идиотипический ответ

Ответ иммунной системы против новых белковых антигенов, которые являются частью Т-клеточных рецепторов и антител в ходе рекомбинации генов при иммунном ответе.

Клональная делеция

Апоптоз клонов аутореактивных лимфоцитов. Является основным механизмом центральной толерантности.

Центральная (тимическая) толерантность

Апоптоз при активации Т-клеток собственными антигенами в комплексе с собственными HLA

Периферическая толерантность

Феномер присутствия вне костного мозга аутореактивных Т- и В-лимфоцитов

Т- и В-клеточная анергия

Отсутствие пролиферативного ответа аутореактивных В-клеток

Т-регуляторные клетки

Популяция Т-клеток, поддерживающая периферическую толерантность. Фенотип CD4+CD25+, экспрессируютген FoxP3

Редактирование рецепторов В клеток

Аутореактивные лимфоциты в составе В-клеточного рецептора несут аутоантитела. Связывание их с аутоантигенами ведет к реарранжировка генов мембранных Ig.

Т-зависимые гуморальные ответы

Для развития иммунного ответа необходима костимуляция В-клеток Т-лимфоцитами

Костимулирующий или «второй сигнал» для Т-клеточных ответов

Кроме стимуляции Т-клеточногорецептора необходимо связывание CD28 и воздействие цитокинов Т хелперов 1 типа

Костимулирующий или «второй сигнал» для гуморальных ответов

Кроме стимуляции В-клеточного рецептора необходимо связывание CD40 и воздействие цитокинов Т хелперов 2 типа

Т-независимые гуморальные ответы

Костимуляция В-клетокТ-лимфоцитами не требуется

Toll-like рецепторы

Врожденный механизм реакции на основные бактериальных или вирусных компоненты. Активация Toll-likeрецепторов антиген-презентирующих снижает активность Т-регуляторных клеток и активирует синтез цитокинов и презентацию антигенов

Изменение синтеза цитокинов

Влияние преобладающего синтеза цитокинов Т-хелперов на активность гуморального иммунного ответа

Клональное истощение

Уменьшение численности клона после окончания воспаления

«Профессиональные» антиген-презентирующие клетки

Индукция Т-клеточных ответов только дендритными клетками и В-клетками несущими HLA2 класса. Незрелые дендритные клетки участвуют в формировании анергии

«Непрофессиональные» антиген-презентирующие клетки

Под действием провоспалительных цитокинов ряд стромальных клеток (эпителоциты, синовиоциты, эндотелиоциты и т.д.) представляют антигены Т-клеткам с развитием иммунного ответа

Опсонизация патогенов и клиренс иммунных комплексов

Связывние анитетел с Fcрецепторами и рецепторами комплемента позволяет быстро избавиться от длительной воспалительной стимуляции иммунной системы

Комплемент-фиксирующие антитела

Синтезируются в ходе Тх1 ответов и обеспечивают эффективный и быстрый клиренс иммунных комплексов.

Комплемент-нефиксирующие антитела

Возникают при Тх2 ответах и менее быстро удаляются из циркуляции. Иммунные комплексы способны связываться с Toll-рецепторами и играть иммунорегуляторную роль

Для развития аутоиммунного заболевания необходимо участие внешних факторов. Одной из наиболее известных аутоиммунных заболеваний, спровоцированных инфекционным агентом, является острая ревматическая лихорадка и ревматическое поражение сердца после пренесенной инфекцией бета-гемолитическим стрептококком. Механизмом преодоления аутотолерантности при ревматизме является феномен «молекулярной мимикрии», основанный на сходстве М-белка клеточной стенки стрептококка и собственных белков человеческого организма. Наличие перекрестно реагирущих антител к стрептококковому белку М и ряду белков сердечной мышцы, а также появление Т-клеточных клонов, аутореактивных по отношению к белкам соединительной ткани сердечных клапанов, подтверждает аутоиммунный генез ревматизма.

Аутоиммунная реакция в разной степени протекает при различных инфекционных заболеваниях, в том числе сифилисе, боррелиозе, болезни Чагаса, туберкулезе. Изучен ряд механизмов, которые провоцируют развитие аутоиммунных реакций при инфекционных процессах. Бактериальные и вирусные «суперантигены» способны неспецифически связывать HLA и Т-клеточные рецепторы, взаимодействуя с консервативными последовательностями молекул, что приводит к иммуноактивации аутореактивных Т-клеток. Иммуноактивация Т клеток под действие «суперантигенного» токсина S.aureus лежит в основе патогенеза ряда васкулитов, в частности болезни Вегенера и болезни Кавасаки.

 

Роль инфекционных агентов и факторов внешней среды в развитии ряда основных аутоиммунных заболеваний

Заболевание

Фактор

Вероятный механизм

Острая ревматическая лихорадка, ревматизм, постстрептококковый гломерулонефрит

Бета- гемолитические стрептококки группы А

Молекулярная мимикрия

Аутоиммунный тиреоидит

Высокое потребление иода

Презентация скрытых эпитопов

Диффузный токсический зоб (б.Грейвза)

Yersinia enterocolica

Молекулярная мимикрия

Сахарный диабет 1 типа

Coxakie группы B

Гиперпродукция интерферона

Системная красная волчанка

Вирус Эпштейна-Барр, инсоляция

Апоптоз, суперантигены

Анкилозирующий спондилит

Klebsiella pneumoniae

Презентация артритогенных пептидов в комплексе с HLAB27

Реактивный артрит

Chlamydia pneumoniae

Персистенция в суставе

Ревматоидный артрит

Курение

Цитруллинирование белков бронхиальной стенки на фоне хронического воспаления

Гранулематоз Вегенера

Staphilococcus aureus

Продукция токсина токсического шока TSST-1 с функциями суперантигена

Синдром Гийена-Барре

Campilobacter jejuni

Молекулярная мимикрия

 

Важным механизмом контроля иммунного ответа является неспецифическая стимуляция дендритных клеток через Toll-подобные рецепторы, которая позволяет направить иммунный ответ по гуморальному или клеточному пути. Прежде всего это относится к запуску В-клеточных ответов против Т-независимых антигенов. Несовершенство системы Toll-подобных рецепторов у больных сахарным диабетом и системной красной волчанкой приводит к индукции иммунных реакции против собственных антигенов на фоне неспецифического воспаления.

Кроме вирусов, которые попадают в организм извне, определенное участие в развитии аутоиммунных заболеваний могут принимать эндогенные ретровирусы, которые присутствуют в генетической информации человека. В геноме человека насчитывается около 20 разновидностей эндогенных ретровирусов, а также ретротранспозоны и ретропозоны. Индукция их репликации при апоптозе клеток, воспалении, инфекции экзогенным ретровирусом приводит к формированию иммунного ответа против внутриядерных белков. Значительное количество исследований посвященных роли эндогенных ретровирусов при системной красной волчанке и других системных ревматических заболеваниях выявили репликацию эндогенных ретровирусов на фоне обострения заболевания и появление аутоантител против ретровирусных белков.

В результате воздействия триггерного (индуцирующего) фактора иммунная система утрачивает аутотолерантность и развивается иммунный ответ, направленный против собственных антигенов организма. Само по себе воспаление позволяет преодолеть нахватку костимулирующего «второго» сигнала» для аутореактивных Т- и В-лимфоцитов. Воспаление приводит к высвобождению аутоантигенов и усилению их презенатации Т-клеткам. Немаловажную роль при аутоиммунных процессах играет повышение синтеза интерферонов. Интерфероны приводят к стимуляции экспрессии HLA во многих клеточных популяциях, активной презентации внутриклеточных антигенов, стимуляции апоптоза ряда популяций клеток. Низкоаффинные антитела, присутствующие в норме, способны реагировать с выделившимися из клеток аутоантигенами. Образующиеся иммунные комплексы являются иммунногенными и способны в свою очередь усиливать Т-клеточные ответы. В ходе иммунного ответа часто происходит так называемое «расширение спектра эпитопов», при котором иммунная реакция против минорного эпитопа антигена переключается на другие эпитопы или белки структурно связанные с исходной мишенью. Расширение спектра эпитопов представляет собой один из механизмов прогрессии иммуного ответа. Так в ходе сахарного диабета первым антигеном часто является эндогенный инсулин, после чего появляются аутоантитела против остальных антигенов островков поджелудочной железы. По мере прогрессирования аутоиммунной реакции аутоагрессивные клоны Т- и В- клеток претерпевают антиген-зависимую дифференцировку, в ходе которой они становятся менее зависимыми от механизмов иммунного контроля.

Аутоиммунные реакции возникают на фоне трансплантационных реакций, которые представляют собой «ятрогенную модель» аутоиммунного заболевания. Так болезни трансплантат против хозяина иммунокомпенетные клетки костного мозга реципиента реагируют против антигенов донора. Тяжесть заболевания зависит от несовместимости HLA донора и реципиента. Наиболее часто реакции трансплантат против хозяина проявляются картиной сходной с системными заболеваниями соединительной ткани, напоминая диффузную склеродермию или системную красную волчанку, а также поражением кишечника.

Другим характерным примером аутоиммунной реакции, вызванной экзогенной причиной, является развитие реактивного энтероколита в ответ на естественную бактериальную флору у взрослых мышей, с рождения развивающихся в стерильных условиях. Морфологические изменения кишки мыши напоминают проявления болезни Крона у человека. Этот само-лимитирующийся процесс указывает на значение равновесия провоспалительных и противовоспалительных механизмов в иммунной системе, обеспечивающих поддержание толерантности и определяющих риск развития аутоиммунных заболеваний.

Распространенность аутоиммунных заболеваний.

Среди болезней человека насчитывают около 100 нозологических форм с аутоиммунным патогенезом, в то время как число аутоиммунных реакций и синдромов может достигать нескольких сотен. Кроме того, для целого ряда заболеваний, патогенез которых окончательно не ясен, таких как шизофрения, эндометриоз или боковой амиотрофический склероз существуют теории аутоиммунного генеза, которые основаны на ряде фактических доказательств, в том числе выявлении аутоантител.

Хотя аутоиммунные заболевания относят к редким нозологиями, однако, по разным оценкам, их совокупная встречаемость оставляет 20-25 %  среди пациентов с общетерапевтической патологией. Кроме того распространенные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, сахарный диабет  1 типа, системные ревматические болезни, ускоряют течение атеросклероза и приводят к сердечно-сосудистой патологии.

Среди шести наиболее частых аутоиммунных нозологий, которые затрагивает 0,1-1% популяции, преобладают аутоиммунные заболевания щитовидной железы и ассоциированные с ними заболевания, такие как витилиго и аутоиммунный гастрит. Кроме того, к ним относят ревматоидный артрит и псориаз. Обобщенная встречаемость этих шести заболеваний не превышает 5% популяции.

Подавляющее большинство аутоиммунных заболеваний относят к редким патологиям, частота которых варьирует 0,01-0,001% популяции. Несмотря на редкую встречаемость они составляют основную массу аутоиммунных заболеваний. И, наконец, очень редкие аутоиммунные заболевания, встречаемось которых составляет менее 0,001%, такие как синдром Гудпасчера, катастрофический антифосфолипидны синдром, острые полирадикулоневриты  и ряд других протекают тяжело и нередко ведут к смерти больного.

Таким образом, врачам практически всех специальностей приходится сталкиваться с аутоиммунными процессами. Аутоиммунные состояния преобладают в ревматологии, нефрологии, дерматологии, часто отмечаются в гастроэнтерологии, неврологии, пульмонологии и многих других терапевтических специальностях

Эпидемиология аутоиммунных заболеваний зависит от многих расовых, географических, национальных, климатических и культурных факторов, многие из которых остаются недостаточно понятыми. Так встречаемость сахарного диабета 1 типа в странах Скандинавии достигает 30 человек на 100 тыс. жителей, в то время как в странах Латинской Америки она составляет 1-3 человека на 100 тыс. жителей. Такие же выраженные «градиенты» распространенности описаны для рассеянного склероза и воспалительных заболеваний кишечника.

Еще одной характерной особенностью аутоиммунных заболеваний является их частое сочетание друг с другом. Например, синдром Шегрена (сухой синдром) отмечается при заболеваниях соединительной ткани, ревматоидном артрите, аутоиммунных заболеваниях печени и воспалительных заболеваниях кишечника. Аутоиммунный гастрит отмечается при аутоиммунном тиреоидите и ревматоидном артрите. Узловатая эритема отмечается при саркоидозе и воспалительных заболеваниях кишечника. Список таких сочетаний можно продолжать.

Голосов пока нет